Eureka: ¿Antibióticos?

Prólogo

Seguramente los antibióticos han contribuido como ninguna otra medida terapéutica a la reducción de las cifras de mortalidad general. La población considera a los antibióticos como “las sustancias más valiosas que se hayan descubierto” y existen razones más que suficientes para que sean apreciadas por los profesionales sanitarios como “el exponente máximo de las posibilidades de curar con fármacos”. Por eso, no es de extrañar que en torno a ellos se haya creado una gran expectativa cultural y que su dimensión transcienda al ámbito de la ciencia para integrarse en lo social y en lo político.

Tras el llamado “milagro de la penicilina”, uno de los mayores hitos en la historia de los antimicrobianos fue el descubrimiento de las cefalosporinas, compuestos íntimamente emparentados con aquella. Esta nueva y apasionante aventura se inició hace ahora sesenta años en una de las más singulares islas del Mediterráneo, Cerdeña.

Cuenta la leyenda que Arquímedes, el gran físico y matemático griego, descubrió el principio que lleva su nombre mientras estaba bañándose y que, excitado por el hallazgo, salió corriendo por las calles de Siracusa, gritando “¡Eureka!” (¡lo encontré!).

Seguramente esa misma sensación de placer inmenso fue la que experimentó Giuseppe Brotzu cuando en el verano de 1945 se encontraba en el Golfo de Cagliari, cerca de la desembocadura al mar de las aguas residuales de la ciudad, el hongo Cephalosporium acremonium, lo que explicaba la escasa incidencia de la fiebre tifoidea entre los habitantes de la zona. Sin embargo, su carácter menos extrovertido le impidió salir corriendo, pero no gozar intimamente de lo que, con el tiempo, ha demostrado ser uno de los avances más importantes de la llamada era antimicrobiana.

Si la curiosidad es la primera motivación, el sustrato sobre el que se ponen en marcha la serie de reacciones que constituyen el proceso creativo, la satisfacción es el estímulo, el catalizador para desarrollar dicho proceso. Sin duda, la curiosidad llevó a Brotzu hasta el C. acremonium, pero su satisfacción por el descubrimiento y su sagacidad para intuir lo que podía dar de sí fueron determinantes para el impulso investigador de las cefalosporinas, en cuyo desarrollo es necesario significar también la contribución de Edward P. Abraham a la cabeza de un “pequeño gran equipo” en la Universidad de Oxford, así como la de otros muchos investigadores que han quedado en un plano más secundario.

Cada libro es una nueva esperanza en un futuro mejor. Cada texto es una ventana abierta a la reflexión del lector. Si ha decidido traspasar las cubiertas de esta obra y adentrarse por sus laberintos, encontrará motivos para ambas cosas: esperanza en que la investigación y desarrollo de las cefalosporinas seguirá contribuyendo de forma decidida al bienestar del hombre, y reflexión ante lo que viene sucediendo desde hace décadas con el problema de las resistencias bacterianas y la necesidad de utilizar las cefalosporinas, como el resto de los antimicrobianos, con criterios de uso racional y teniendo en cuenta verdaderos parámetros de calidad de tratamiento.

Pero también encontrará el lector cómo el entusiasmo –ese dios interior que todos llevamos dentro– es capaz de alcanzar logros muchas veces insospechados, arrancados al azar y a la necesidad para abrir nuevos caminos científicos.

Por nuestra parte, hemos tratado de ofrecer información útil y ordenada para que pueda ser transformada en conocimiento recreado desde la perspectiva de cada cual. Si el lector también lo encuentra así, será para nosotros una verdadera alegría haber podido regalarle un rato de solaz; si es al contrario, sólo nos queda pedirles disculpas por el tiempo robado a otro posible esparcimiento.

Nuestro agradecimiento al amplio grupo de personas –investigadores, clínicos, profesores universitarios– que ha hecho posible, en un breve período de tiempo, pasar de la incertidumbre a la realidad de una obra, a la que no nos gustaría calificarla de acabada porque queda abierta a su posible enriquecimiento con nuevas aportaciones en los próximos años.

También queremos expresar nuestro reconocimiento a GSK, cuya colaboración ha resultado imprescindible para la edición y difusión de la obra. No conforme con investigar, desa-rrollar e innovar, su compromiso alcanza también a la información de los profesionales sanitarios y los ciudadanos, en la consideración de que ésta es parte intrínseca del medicamento y el verdadero “mejor amigo del hombre” cuando se utiliza con criterios de uso racional, es decir, “curando con cuidado”, como expresa la propia palabra terapéutica.

LOS AUTORES

Índice

Una guerra innecesaria, un descubrimiento imprescindible              1

Un problema de salud pública en una singular isla del Mediterráneo                      10

Europa libre, cagliari también                        14

La personalidad de Brotzu. Su capacidad de trabajo y obsevación             23

Serendipia o azar y mente preparada             27

La búsqueda del anillo cefalosporánico                    34

Las primeras cefalosporinas útiles                 43

Una nueva fase de investigación                   50

Llega la tercera generación                53

La culminación de sesenta años de I+D                   57

Estabilidad y espectro. la cuestión de las generaciones                    61

Soluciones imaginativas para los problemas actuales                       73

Bibliografía                82

UNA GUERRA INNECESARIA, UN DESCUBRIMIENTO IMPRESCINDIBLE

Comentaba Winston S. Churchill que en una ocasión le dijo el presidente estadounidense Franklin D. Roosevelt que estaba pidiendo públicamente que le hicieran sugerencias sobre cómo había que llamar a la Segunda Guerra Mundial: “enseguida le propuse, «la guerra innecesaria». Y es que no ha habido jamás una guerra más fácil de detener que la que acaba de arruinar lo que quedaba de mundo después de la contienda anterior”.

Escapa de las pretensiones de este trabajo hacer un análisis detallado –de ello ya se han ocupado con distintos puntos de vista los más prestigiosos especialistas en la materia– de las razones que llevaron a repetir, corregido y aumentando, el trágico drama vivido en la guerra de 1914-1919, a pesar de la facilidad con la que podía haber sido evitado. Únicamente nos limitaremos a dibujar un mínimo esbozo que permita situarnos en la Europa de la época en la que se descubrieron y comenzaron a desarrollarse los primeros antimicrobianos.

Al acabar la Primera Guerra Mundial, reinaba en las sociedades occidentales una profunda convicción y una esperanza generalizada de que habría paz en el mundo, cuando menos por un largo período de tiempo. La frase “la guerra para acabar con la guerra” estaba en boca de todos y se habían tomado medidas por parte de los gobiernos más importantes para convertirla en realidad; mientras tanto, “los felices años veinte” invitaban al optimismo: el mundo caminaba hacia un nuevo orden de la mano de los movimientos culturales innovadores, del auge de la radio y el cine, de los descubrimientos científicos, como los de la insulina y la penicilina, de los avances técnicos, como el de los vuelos transoceánicos iniciados por Lindbergh, de la música surgida del jazz, del baile…, en fin de la “alegría de vivir” de las gentes.

Pero el porvenir, que empezaba a vislumbrarse en el horizonte de los años treinta, aparecía con nubes cargadas de oscuros presagios.

El huevo de la serpiente comenzó a romper su cáscara el famoso “viernes negro” de Wall Street (29 de Octubre de 1929). Tras el colapso del mercado de valores, se produjo una vertiginosa caída de los precios con la consiguiente reducción de la producción y el comercio, lo que provocó un desempleo cada vez más generalizado y una crisis económica galopante, que afectó a todo el mundo desarrollado.

A principios de los años treinta el hambre y la miseria recorren Europa, y en estas condiciones de ruina económica, la radicalización política de la población es cada día más acusada, poniendo en apuros el sistema parlamentario y prestando una atención creciente a las continuas promesas de los partidos antidemocráticos. La serpiente, alimentada por el olvido de las atroces consecuencias de la anterior guerra y por la condescendencia de los gobiernos democráticos occidentales con los fascismos insurgentes, siguió creciendo más y más. Cuando, en 1933, A. Hitler consiguió el apoyo de la mayoría del pueblo alemán la bicha ya estaba dispuesta para morder y descargar todo su veneno en el corazón de los hombres. La Guerra Civil española no sería ya sino el preludio del gran conflicto bélico que se avecinaba, y el ejemplar discurso final de Charles Chaplin en El gran dictador (estrenada en Nueva York el 15 de octubre de 1940) llegaba más de un año después de la invasión de Polonia, aunque probablemente sirvió para zarandear la conciencia del pueblo americano y su determinación de entrar en la guerra al lado de Gran Bretaña y Francia, así como para fortalecer la resistencia de la población, que encontró en el líder conservador británico, W. Churchill, a su más firme baluarte: con su tajante “no nos rendiremos jamás” terminó su más legendario mensaje, trasmitido a toda Gran Bretaña a través de la BBC, mientras que en su toma de posesión como primer ministro había advertido al Parlamento que sólo podía ofrecer “sangre, sudor, lágrimas y fatiga”, aunque también supo manejar como nadie –especialmente en los momentos más críticos– unas de las armas más eficaces que se conocen: “la palabra cargada de futuro”, porque lo que se estaba dirimiendo no era sólo el dominio de Europa, sino el porvenir de la civilización humana. Era la hora del toque a rebato.

Si el olvido y la condescendencia habían sido algunas de las claves principales para el desarrollo y grave evolución de la infección nazi durante los años treinta, lo cual desembocaría en la gangrena de la guerra, también puede decirse que, desde el punto de vista de la investigación antibiótica, la década de los treinta fue un período de cierto olvido y condescendencia.

En efecto, a primeros de septiembre de 1928, Alexander Fleming había descubierto un hecho fantástico: un hongo, que había contaminado uno de sus cultivos de laboratorio, en el hospital Santa María de Londres, poseía la capacidad de impedir el crecimiento de estafilococos y dedujo que ese moho contaminante presentaba verdadera actividad antibacteriana. Durante los días siguientes se dedicó, junto con sus colaboradores, a obtener jugo del moho y a comprobar su eficacia y seguridad en animales de experimentación, demostrando su poder antimicrobiano y su bajísima toxicidad.

No obstante, en el informe sobre sus hallazgos, publicado en mayo de 1929, en la revista British Journal of Experimental Pathology, Fleming se mostró cauto y, aunque consciente de su hallazgo, únicamente comentó que la sustancia descubierta por él, a la que bautizó como penicilina, tenía algunas ventajas sobre los antisépticos conocidos, mostrando su alta eficacia frente a S. aureus y los bacilos de la difteria; el resto del artículo se centraba en el valor de la penicilina para el aislamiento de “B. influenzae”. Para entonces, Fleming y su equipo ya habían tenido oportunidad de valorar el uso de penicilina en cuatro pacientes, con resultados dispares, siendo calificada la nueva sustancia por S. Craddorck, uno de sus colaboradores, como “el antiséptico de sus sueños, una sustancia, que incluso diluida, seguía siendo bactericida, bacteriostática y bacteriolítica”.

El hallazgo de Fleming tuvo un gran impacto en el ámbito científico durante los dos años siguientes, pero con la llegada de la década de los treinta se entró en un período mudo, en el que apenas hubo noticias de la penicilina y de su descubridor, aunque esto no quiere decir que el flemático investigador escocés perdiera la esperanza en la utilidad clínica del preparado. En este sentido, son muy significativos los comentarios de quiénes llegaron a conocerle bastante bien, como el publicado por J. H. Laidlaw:

“Nunca he olvidado su entusiasmo tranquilo. Algún día –me dijo– se encontrará la manera de aislar el producto activo y de producirle en gran escala. Entonces lo veremos utilizado corrientemente contra la las enfermedades originadas por organismos a los cuales destruyen, como yo sé”.

CUADRO

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Discurso final del Gran Dictador

Lo siento, pero no quiero ser emperador. No es lo mío. No quiero gobernar o conquistar a nadie. Me gustaría ayudar a todo el mundo –si fuera posible–: a judíos, gentiles, negros, blancos. Todos nosotros queremos ayudarnos mutuamente. Los seres humanos son así. Queremos vivir para la felicidad y no para la miseria ajena. No queremos odiarnos y despreciarnos mutuamente. En este mundo hay sitio para todos. Y la buena tierra es rica y puede proveer a todos.

El camino de la vida puede ser libre y bello; pero hemos perdido el camino. La avaricia ha envenenado las almas de los hombres, ha levantado en el mundo barricadas de odio, nos ha llevado al paso de la oca a la miseria y a la matanza. Hemos aumentado la velocidad: pero nos hemos encerrado nosotros mismos dentro de ella. La maquinaria, que proporciona abundancia, nos ha dejado en la indigencia. Nuestra ciencia nos ha hecho cínicos; nuestra inteligencia, duros y faltos de sentimientos. Pensamos demasiado y sentimos demasiado poco. Más que maquinaria, necesitamos humanidad. Más que inteligencia, necesitamos amabilidad y cortesía. Sin estas cualidades, la vida será violenta y todo se perderá.

El avión y la radio nos han aproximado más: la verdadera naturaleza de estos adelantos clama por la bondad en el hombre, clama por la fraternidad universal, por la unidad de todos nosotros. Incluso ahora, mi voz está llegando a millones de seres de todo el mundo, a millones de hombres, mujeres y niños desesperados, víctimas de un sistema que tortura a los hombres y encarcela a las personas inocentes. A aquellos que puedan oírme, les digo: “No desesperéis”.

La desgracia que nos ha caído encima no es más que el paso de la avaricia, la amargura de los hombres, que temen el camino del progreso humano. El odio de los hombres pasará, y los dictadores morirán, y el poder que arrebataron al pueblo volverá al pueblo. Y mientras los hombres mueren, la libertad no perecerá jamás.

¡Soldados! ¡No os entreguéis a esos bestias, que os desprecian, que os esclavizan, que gobiernan vuestras vidas; decidles lo que hay que hacer, lo que hay que pensar y lo que hay que sentir! Que os obligan a hacer la instrucción, que os tienen a media ración, que os tratan como a ganado y os utilizan como carne de cañón. ¡No os entreguéis a esos hombres desnaturalizados, a esos hombres-máquina con inteligencia y corazones de máquina! ¡No odiéis! ¡Solo aquellos que no son amados odian, los

que no son amados y los desnaturalizados! ¡Soldados! ¡No luchéis por la esclavitud! ¡Luchad por la libertad!

En el capítulo 17 de san Lucas está escrito que el reino de Dios se halla dentro del hombre, ¡no de un hombre o de un grupo de hombres, sino de todos los hombres! ¡En vosotros! Vosotros, el pueblo, tenéis el poder de crear máquinas. ¡El poder de crear felicidad! Vosotros, el pueblo, tenéis el poder de hacer que esta vida sea libre y bella, de hacer de esta vida una maravillosa aventura. Por tanto, en nombre de la democracia, empleemos ese poder, unámonos todos. Lucharemos por un mundo nuevo, por un mundo digno, que dará a los hombres la posibilidad de trabajar, que dará a la juventud un futuro y a los ancianos seguridad.

Prometiéndoos todo esto, las bestias han subido al poder. ¡Pero mienten! No han cumplido esa promesa. ¡No la cumplirán! Los dictadores se dan libertad a sí mismo, pero esclavizan al pueblo. Ahora, unámonos para liberar el mundo, para terminar con las barreras nacionales, para terminar con la codicia, con el odio y con la intolerancia. Luchemos por un mundo de la razón, un mundo en el que la ciencia y el progreso lleven la felicidad a todos notros. ¡Soldados, en nombre de la democracia, unámonos!

Hannah, ¿puedes oírme? ¡Dondequiera que estés, alza los ojos! ¡Mira Hannah, las nubes están desapareciendo! ¡El sol se está abriendo paso a través de ellas! ¡Estamos saliendo de la oscuridad y penetrando en la luz! ¡Estamos entrando en un mundo nuevo, un mundo más amable donde los hombres se elevarán sobre su avaricia, su odio y su brutalidad! ¡Mira, Hannah, han dado alas al alma del hombre y, por fin, empieza a volar! ¡Vuela hacia el arco iris, hacia la luz de la esperanza! Alza los ojos, Hannah! ¡ Alza los ojos!

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En cualquier caso, diez años largos después de su hallazgo, la penicilina era, todavía, en el ámbito científico poco más que una mera curiosidad. Seguramente la razón del abandono de la penicilina haya que buscarlo en la falta de apego de las autoridades sanitarias y de la iniciativa privada al proyecto de investigación, así como en el desánimo de Fleming y su equipo ante las dificultades surgidas a la hora de encontrar una solución al problema de la inestabilidad de la sustancia.

Por otra parte, la actitud condescendiente tuvo su expresión en la satisfacción por el desa-rrollo de las sulfamidas, la primera de las cuales, conocida como Prontosil, había sido descubierta por el alemán Gerhard A. Domagk en 1932, se encontraba disponible para su uso clínico desde 1935 y posibilitó la concesión del premio Nobel a su descubridor en 1939.

El estallido de la guerra fue el detonante para retomar una línea de investigación antibiótica propia por parte de los países anglosajones. Aprovechando los trabajos que, desde el mero interés científico, habían iniciado poco antes H. Florey y E. Chain, se organizó en Oxford un equipo de trabajo en el que, además de Florey y Chain, estaban N. Heatley y E. P. Abraham, cuyo objetivo concreto fue la obtención de un tratamiento clínicamente eficaz para las infecciones bacterianas. Como punto de partida se eligió, prácticamente al azar, la molécula de penicilina, con la cual se inició a principios del año 1940 un proyecto perfectamente elaborado, que acabaría con la demostración de la utilidad terapéutica de la penicilina y la constatación de unos resultados más que satisfactorios, en palabras del propio Florey, y los cuales ha resumido Abraham en los siguientes términos: “Merced a su notable actividad frente a distintas bacterias patógenas y su casi nula toxicidad para el hombre, la penicilina parecía poseer propiedades milagrosas y abrir una nueva era en el tratamiento de la enfermedad”.

El resto de la historia es bien conocida y el lector más interesado puede encontrar detalles más concretos en dos libros de reciente publicación en España: Una historia verdaderamente fascinante (75 años del descubrimiento de los antibióticos, 60 años de utilización clínica en España) e Historia de los antimicrobianos. Sin embrago, no podemos pasar por alto la inmejorable síntesis realizada por Abraham en la revista Scientific American y de la cual ofrecemos un amplio extracto en las páginas siguentes.

Una vez eliminado el bacilo pestífero de la guerra, otras enfermedades infecciosas harían huella en una población convertida en presa útil para las mismas como consecuencia de las catastróficas condiciones de vida en los pueblos y ciudades que habían quedado destruidas por los bombardeos: la escasez de agua, la mala higiene, la ruinosa situación de las viviendas, la falta de abastecimiento energético, el hambre y la desnutrición colaboraron a que la gripe y la neumonía se cobraran numerosas víctimas y que la tuberculosis se convirtiera en el “enemigo público número uno en Europa”, según denunciaba un editorial del New York Times en abril de 1947. Se comprende, así, el interés por el avance de la investigación antimicrobiana y por la búsqueda de nuevas familias de antibióticos, que pudieran solventar las limitaciones de las primeras penicilinas. Entre ellas cabe destacar la estreptomicina, a partir de cuya introducción clínica se pudo reducir la mortalidad por tuberculosis en más de un 50% en el período de 1945-1955, las penicilinas semisintéticas, que facilitaron la administración por vía oral, de compuestos penicilínicos de espectro ampliado a partir de los años sesenta, los macrólidos y tetraciclinas, que posibilitaron el tratamiento de pacientes alérgicos a la penicilina, y las cefalosporinas, el otro gran grupo de antibióticos betalactámicos, que permitió resolver una buena parte de los problemas de resistencia bacteriana aparecidos ya con las primeras penicilinas, y a las cuales está dedicada la presente obra.

El olvido y la condescendencia en la vida política y social de la Europa de los años treinta había propiciado el desencadenamiento del mayor conflicto bélico de la historia; paradojicamente, la guerra había acabado con el olvido y la condescendencia en el terreno y la investigación antibiótica. Ahora, se trataba de vencer las últimas resistencias a la construcción de un mundo en paz, en libertad y las primeras resistencias bacterianas a las penicilinas.

Pero esta otra parte de la historia comenzó a escribirse en una bonita isla del Mediterráneo de larga historia y fuerte personalidad…

Antibióticos betalactámicos

La demostración de la utilidad clínica de la penicilina estimuló a los gobiernos de Gran Bretaña y Estados Unidos a apoyar los enormes esfuerzos de las compañías farmacéuticas en la producción de suficiente cantidad de penicilina para tratar a las víctimas de la Segunda Guerra Mundial. Los rápidos progresos alcanzados se debieron en gran medida, a la contribución norteamericana, cifrada en la introducción de un nuevo medio de cultivo, la fermentación profunda en lugar de superficial y el elevado rendimiento en las cepas mutantes de Penicillium chrysogenum. Estos tres avances permitieron superar lo que al principio parecía un obstáculo insalvable. La cantidad de penicilina que hoy se produce por litro de cultivo multiplica, miles de veces, la que se obtenía en la década de 1940 en Oxford.

Los años de la guerra supusieron también una intensa investigación angloamericana, protegida por ambos gobiernos, para producir penicilina por síntesis química. El éxito dependía del establecimiento de la estructura química de la molécula. En 1943 Chain y el autor de este artículo propusieron como estructura de la penicilina un anillo betalactámico de 4 átomos unido a otro de tiazolidina, de 5 átomos; constaba éste de un átomo de azufre, uno de nitrógeno y tres de carbono. La configuración betalactámica recibiría, más tarde, un fuerte apoyo por parte de Robert B. Woodward, de la universidad de Harvard, pero no se aceptó definitivamente hasta 1945, cuando los análisis cristalográficos de rayos X, realizados por Dorothy C. Hodgkin y Bárbara W. Low, en Oxford, demostraron con nitidez las posiciones relativas de los átomos en la molécula.

Fracasaron los intentos por lograr la síntesis de la inestable molécula de penicilina. El éxito llegaría el año 1958, cuando John C. Sheehan y sus colaboradores, del Instituto de Tecnología de Massachusetts, sintetizaron la penicilina con ayuda de un nuevo reactivo que les permitió cerrar el anillo betalactámico en condiciones químicas suaves. Sin embargo, la síntesis química no podía competir económicamente con la fermentación en la producción de penicilina. La semisíntesis a partir de un producto de fermentación, condujo a la obtención de sustancias de gran valor terapéutico.

Al comienzo de la década de 1950, la utilización de la penicilina abrió una nueva era en la historia de la medicina. Su actividad altamente selectiva frente a la células bacterianas le confirió el extraordinario valor que todavía posee. No obstante, la

penicilina de que se disponía en aquellos momentos tenía sus limitaciones: en particular, había bacterias resistentes a la misma. Ya en 1940, trabajando con Chain, descubrimos un enzima de E. coli que destruía la penicilina de Oxford. Sugerimos entonces que el enzima, al que habíamos bautizado penicilinasa, intervenía en la resistencia de las bacterias que lo producía.

Incluso antes de descubrirse las características estructurales del anillo típico de la penicilina, se sabía que la molécula producida en Oxford difería de la obtenida en los laboratorios de los Estados Unidos. Las dos penicilinas, que se denominaron respectivamente, penicilina F y penicilina G, tenían el mismo núcleo molecular, pero diferían en las cadenas laterales. La penicilina G, conocida también por bencilpenicilinasa, fue la primera que alcanzó un uso generalizado en medicina, y aún mantiene su valor terapéutico. Se obtuvo en los Estados Unidos al adicionar un extracto de cereal que contenía ácido fenilacético (C6 H5 CH2 COOH) al medio de fermentanción. La cadena lateral deriva del citado ácido.

Andando el tiempo, se obtuvieron distintas penicilinas con cadenas laterales químicamente relacionadas, a partir de fermentaciones de Penicillium chrysogenum a las que se agregaban los precursores adecuados. Ninguna de estas penicilinas resultó marcadamente superior a la bencilpenicilina en su rango de actividad. En 1954, sin embargo, se descubrió que la fenoximetilpenicilina, a diferencia de la bencilpenicilina, era estable en el medio gástrico por lo que podía utilizarse por vía oral.

Por aquel entonces no había datos que permitieran suponer la posible obtención de compuestos de la familia de la penicilina exentos de las limitaciones de la benicilpenicilina. De hecho, había indicios de que el valor terapéutico de la penicilina disminuiría ante la progresiva presencia, en los hospitales, de estafilococos resistentes a la bencilpenicilina. Tal resistencia la confería su capacidad de sintetizar una penicilinasa. Afortunadamente, varios hechos imprevisibles condujeron a la obtención de nuevas penicilinas, de cefaslosporinas y otras sustancias con el anillo betalactámico, que retenían la mayoría de las propiedades terapéuticas de la bencilpenicilina y, además, eran eficaces frente a muchas bacterias resistentes a la bencilpenicilina. Tales compuestos, junto a las primeras penicilinas, constituyen el grupo actual de antibióticos betalactámicos. Al mismo tiempo, las investigaciones permitieron descifrar el modo de acción de los antibióticos betalactámicos, las razones de su diferente actividad y los factores que crean la resistencia bacteriana y permiten la propagación de los microorganismos.

E. P. Abraham

Scientific American

UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA EN UNA SINGULAR ISLA

DEL MEDITERRÁNEO

Durante siglos el Mediterráneo fue el corazón de la vida y la cultura occidentales, por lo que no puede resultar extraño que, a lo largo de la historia, los más variados pueblos y civilizaciones, imperios y reinos, hayan tratado de conquistarlo; para ello muy pocas veces se ha utilizado la fuerza del amor, recurriéndose, en cambio, casi siempre, al poder de las armas. Sus numerosas islas han sido y siguen siendo ventanas privilegiadas por las que asomarse no sólo a contemplar, sino también a participar, en la historia europea, aún cuando el viento, unas veces de poniente, y otras de levante, haya impedido en ocasiones mirar serenamente el horizonte. Y es que este privilegio no puede entenderse sin un hecho ciertamente paradójico: las islas mediterráneas han sido, con frecuencia, rincones de paz en tiempos de guerra, y motivo de guerra en tiempos de paz.

En efecto, a lo largo de una historia tan llena de violencia como la europea, las islas del Mediterráneo se han convertido, a menudo, en auténticos reductos de paz, como narra de forma exquisita la película del director italiano Gabrielle Salvatore, Mediterráneo, ganadora del Oscar a la mejor película extranjera en el año 1992. Por el contrario, la situación, la riqueza, la idiosincrasia de muchas de ellas las han convertido en permanente objeto de deseo.

Si a la dicotomía antes apuntada, le añadimos la que hay entre su condición de insularidad –con culturas propias muy marcadas– y el continuo trasiego de personas y civilizaciones diversas a lo largo de la historia, se comprende perfectamente ese ámbito especial de encrucijada y encuentro de las islas mediterráneas, entre las que Cerdeña, la tierra de los sardos, aparece con características singulares.

Habitada desde el Paleolítico, Cerdeña muestra ya desde etapas tempranas del período neo-lítico las primeras manifestaciones culturales de relieve (agricultura, ganadería, cerámica) y, desde la mayor parte de las Edades del Bronce y del Hierro (s. XVI a.C.–s. VI a.C.) desarrolla la llamada civilización nurágica, caracterizada por las sepulturas en forma de habitáculos alargados y otros elementos arquitectónicos ciertamente peculiares de tipo civil y religioso. Más tarde, las costas y tierras de Cerdeña acogieron a fenicios, romanos, vándalos y bizantinos, todos los cuales dejaron su huella e impronta en el pueblo sardo.

En 1317, Cerdeña pasó a forma parte de la Corona de Aragón y, como consecuencia, pasó a entrar dentro de la influencia española, la cual se mantuvo hasta principios del siglo XVIII. Desde entonces y hasta mediados del siglo XIX, Cerdeña constituyó, junto a otros territorios insulares y peninsulares, el Reino de Cerdeña, bajo la esfera piamontesa. A partir de la unificación territorial, la que es, junto a Sicilia, la mayor isla del Mediterráneo, no ha dejado de pertenecer al Estado italiano.

Durante la Segunda Guerra Mundial no puede decirse que Cerdeña fuese un reducto de paz, pero tampoco sufrió tragedias como la de la vecina Sicilia, desde la que los aliados desa-rrollaron, a comienzos de septiembre de 1943, la famosa Operación Baytown para poder controlar el estrecho de Messina y, una vez invadida la Península italiana por el sur, avanzar hasta Roma y entrar en la ciudad eterna, hecho que ocurrió cuarenta y ocho horas antes del mítico día D, 6 de junio de 1944, fecha del desembarco aliado en Normandía.

El hecho de que Cerdeña no resultara tan castigada como otros lugares del Mediterráneo se debe a que la discusión entre los Jefes del Estado Mayor Conjunto, que apostaban por atacar Sicilia y desplegar un gran grupo de ejércitos en la Península italiana, y los planificadores del ejército aliado, que abogaban por tomar rápidamente Cerdeña y aguardar allí hasta la gran operación del Norte, se resolvió a favor de los primeros, que además, contaron con el decidido apoyo tanto del jefe de gobierno británico como del presidente de los Estados Unidos. No obstante, Cerdeña sufrió importantes daños por parte de ambos ejércitos, especialmente de las tropas aliadas en la operación de la invasión de Sicilia en la primera semana de julio, al estar los aeródromos y otros lugares estratégicos señalados como puntos clave, así como de la aviación alemana, que intentó destruir sin éxito la flota italiana cuando, desde Génova y La Spezia, bajaba a toda velocidad por la costa occidental de la isla, en un arriesgado viaje con destino a Malta para ponerse bajo el resguardo del ejército angloamericano, viaje que fue llevado a cabo en los primeros días de septiembre.

Sin embargo, Cerdeña padeció otro tipo de bombardeos: los producidos por la alarmante reaparición de ciertas enfermedades que, a lo largo de la historia, habían venido castigando –algunas veces de forma verdaderamente despiadada– a esta y otras islas del Mediterráneo, especialmente en lo que se refiere a las enfermedades carenciales como el escorbuto, la pelagra, el beri-beri, el raquitismo y distintos tipos de anemia, a las enfermedades infecciosas, entre las que cabe destacar el paludismo, el cólera, la difteria, el tifus y la fiebre tifoidea. A ellas se venía a añadir, ahora, con el devenir de la guerra, los cuadros patológicos producidos como consecuencia directa de la contienda, desde las heridas por arma de fuego hasta el llamado “pie de trinchera” (ya descrito durante la Primera Guerra Mundial), pasando por un amplio abanico de procesos infecciosos y de otro tipo, entre las que merecen capítulo aparte las producidas por algunas de las armas biológicas experimentadas durante la contienda, como el ántrax y la tularemia. Muchas de estas enfermedades se pudieron combatir durante la etapa final de la guerra y la inmediata postguerra con la mejora de la alimentación y la higiene, el descubrimiento de las vitaminas, el uso masivo de insecticidas en determinadas áreas, lo que ayudó a eliminar los vectores de numerosas enfermedades infecciosas, y, por supuesto, la aparición de los antimicrobianos: primero, de las sulfamidas y la penicilina y luego, de la estreptomicina y de las cefalosporinas, a las cuales siguieron la mayoría de las familias de antibióticos que conocemos en la actualidad.

Pero, volviendo al tema que nos ocupa, echemos una mirada somera a la situaciones de los dos grandes problemas que afectaban particularmente a Cerdeña durante los años de la guerra y la postguerra.

En primer lugar, estaba la malaria, la infección transmitida al hombre por distintos tipos de plasmodios a través de la picadura del mosquito Anopheles y que, según Giuseppe Brotzu, “había oprimido y debilitado el pasado sardo durante dos mil años”. Durante el período de entreguerras, la malaria reinaba como un monarca absolutista en toda la costa de Cerdeña, hasta el punto que, si las cifras oficiales, hablaban en torno a los 50.000 casos anuales, los epidemiólogos reconocían que el número de registros oficiales podrían ser, al menos, cuatro veces inferiores a los datos reales. Además, a lo largo de la Segunda Guerra Mundial, la malaria –de la expresión italiana “mal aire“– estuvo presente en todos los frentes y muchos excombatientes –sobre todo los afectados por P. vivax y P. ovale– sufrieron la enfermedad años después de regresar del frente (la enfermedad puede manifestarse hasta cuatro años después del contagio).

En segundo lugar, estaba la fiebre tifoidea, una gastroenteritis grave caracterizada por fiebre prolongada y afectación del estado general, cuyo agente etiológico es Salmonella typhi. Su aumento, tras la primera Gran Guerra, estaba en relación con la contaminación por la bacteria de los alimentos y del agua. En concreto, en Cerdeña, la fiebre tifoidea se había cebado en la zona de Cagliari y sus alrededores, debido al vertido de aguas residuales al mar, en lugares de baños en los que también faenaban los pescadores.

Aunque en la década de los treinta se adaptaron diversas medidas sanitarias, entre ellas la prohibición del baño y la pesca en los sitios mas contaminados, especialmente en Su Siccu, una vez acabada la Segunda Guerra Mundial, con el resurgimiento de los viejos hábitos, pero en peores condiciones de higiene y salubridad que antes, las autoridades sanitarias esperaban un recrudecimiento de la fiebre tifoidea, cosa que no sucedió. A investigar las causas de este aparente extraño fenómeno se dedicó Giuseppe Brotzu en el verano de 1945.

Europa libre, Cagliari también

Hacía prácticamente dos años que un enfermo y confuso Benito Mussolini había firmado ante el rey Víctor Manuel su renuncia como primer ministro de Italia, al tiempo que las tropas aliadas comenzaban la invasión de la península desde Sicilia: el Duce había caído de su pedestal y el fascismo se evaporaba “como una pompa de jabón en la brisa”. Era el principio del fin no sólo de la liberación de Italia –los aliados entrarían en Roma en la primera semana de junio de 1944–, sino también de Europa, y aún más, del mundo entero.

Y hacía tan sólo unos días que había comenzado en Potsdam, muy cerca de Berlín, la conferencia que reunía a los jefes de gobierno de las tres grandes potencias vencedoras: José Stalin, el único de los tres representantes que habían asistido a la reunión previa de Yalta y que se mantendría a lo largo de toda la reunión, por parte de Rusia; Harry S. Truman, que poco tiempo antes había accedido a la presidencia, tras la muerte de Franklin D. Roosevelt, por Estados Unidos; y Winston S. Churcill, el líder conservador y gran baluarte contra el nazismo, que, tras perder inesperadamente las elecciones en su país frente al candidato del partido laborista, Clement Atlee, abandonaría la reunión el día 25 de julio, siendo sustituido por el nuevo jefe de gobierno, como representante de la monarquía británica. El objetivo de la reunión era establecer un nuevo orden mundial sobre la base de la recién fundada Organización de las Naciones Unidas. Era el fin del principio de una nueva etapa de la política mundial, cargada de buenas intenciones –entre ellas caben destacarse: “mantener la paz y la seguridad internacionales, logrando por medios pacíficos el arreglo de las controversias, fomentar las relaciones de amistad, respetando la igualdad de derechos y la libre determinación de los pueblos, impulsar la cooperación internacional, estimulando el respeto de los derechos humanos y las libertades fundamentales de todos los hombres y mujeres”– y dominada en la práctica por la llamada Guerra Fría, la cual se extendería por un período de casi medio siglo hasta la caída del muro de Berlín y la nueva remodelación del mapa europeo, consecuencia de la perestroika soviética.

Por eso, aquel 20 de julio de 1945 parecía un domingo en viernes y ese ambiente festivo se trasladaba de Milán a Roma, de Roma a Nápoles, y de Nápoles a Cagliari, en Cerdeña, donde aquella mañana, que había amanecido bochornosa, se iba atracando de azul mediterráneo y el Mediterráneo viraba al verde de la esperanza en un mundo preñado de paz y libertad. Mientras tanto, Giuseppe Brotzu y su ayudante Antonio Spanedda sentían el pálpito acelerado del corazón, que ya intuye la importancia y la trascendencia de lo conseguido, al observar en los cultivos preparados con muestras de aguas residuales –tomadas de las alcantarillas de la ciudad, en su desembocadura en el Golfo de Cagliari– una colonia de color ocre, con tonalidades rosadas, que inhibía varios microorganismos, entre ellos Salmonella typhi, lo que venía a confirmar la hipótesis de Brotzu de que la desaparición de los casos de fiebre tifoidea, que durante el período de entreguerras había azotado la región, podría deberse a que en las cloacas no sólo podrían encontrarse las bacterias que producían las infecciones gastrointestinales, sino también microorganismos antagonistas de las mismas, responsables, de alguna manera, de la autodepuración de las aguas residuales. Seguramente, entre el puro deleite intelectual y el gozo de los sentidos ante el descubrimiento, Brotzu y Spanedda pensarían que, una vez más, se confirmaba la aseveración de Louis Pasteur y Jules Joubert de que “la vida destruye a la vida aún con más fuerza entre las especies inferiores que entre las superiores y las plantas“ y que las “bacterias ordinarias” podrían ser utilizadas potencialmente como agentes terapéuticos.

Pero detrás de aquella simple trasformación de colores había largos años de esfuerzo, de ilusión y de escasos medios, compensados, eso sí, por el buen conocimiento epidemiológico del medio, la fina observación científica y la sensibilidad ecológica de Brotzu, así como de una fuerte dosis de intuición, cualidades bien conocidas por sus allegados: “a su vida absolutamente respetable y a su pasión por la investigación científica y el trabajo, unía sus rasgos característicos de perseverancia, rigor e intuición”.

La tradición italiana en la investigación “antibiótica” venía de lejos. A finales del siglo XIX, Arnaldo Cantani, médico clínico de Nápoles, había observado que “ciertos microfitos que crecen en cultivos de esquizomicetos los destruyen casi por completo” (1885). Poco tiempo después, Bartolomé Gossio, jefe del laboratorio de bacteriología de la sanidad publica italiana, fue el primero en aislar químicamente un principio activo con acción antibiótica de un Penicillium (1896). Probablemente, si Gossio hubiera escrito acerca de las propiedades antimicrobianas del P. glaucum con fines terapéuticos, en lugar de supeditarlos a otras argumentaciones de la investigación que estaba llevando a cabo acerca de la pelagra –una enfermedad que afectaba a un amplio sector de la población italiana que consumía maíz–, la Humanidad podría haber alcanzado “las más amplias esperanzas para la terapéutica”–tal y como habían vaticinado Pasteur y Joubert– y dispuesto de un antibiótico penicilínico varias décadas antes.

Medio siglo después del descubrimiento de Gossio, G. Brotzu, encontraba, ¡eureka!, un hongo que limpiaba Salmonella de las aguas contaminadas y sospechaba que el hallazgo podía tener importantes consecuencias clínicas y terapéuticas. Brotzu siguió investigando –con medios tan precarios como grande era su entusiasmo y el de sus colaboradores– y pocas fechas más tarde identificó el hongo como Cephalosporium acremonium. Si del aire había llegado el Penicillium que había contaminado las placas de Alexander Fleming, y de la tierra Selman A. Waksman había podido aislar Streptomyces, ahora surgía de las aguas el hongo a partir del cual se desarrollaría una de las líneas más apasionantes de la investigación microbiana durante el siglo XX.

El hongo procedente del fuego llegaría algo después. No se trataba de un ser microscópico, ni aportaba contribución alguna a la Humanidad, no; era un hongo rosa de más de 12.000 metros de altura procedente de la bomba atómica que arrasaba Hiroshima en “tres o cuatro segundos interminables” y cuyo “gran fogonazo de magnesio” permitía retratar de forma tan estruendosa como trágica el final de la Segunda Guerra Mundial. Una guerra que había durado seis años desde que Alemania atacó Polonia el 1 de septiembre de 1939 hasta que la propia Alemania (el 7 de mayo de 1945) y Japón ( el 12 de septiembre de 1945) habían firmado la rendición incondicional a las potencias aliadas. Una guerra que había sacado a relucir los instintos más oscuros y crueles del ser humano y puesto de manifiesto la extraordinaria capacidad de supervivencia del hombre. Una guerra que había dividido Europa por un “telón de acero” que descendía de “Stettin en el Báltico a Trieste en el Adriático”, según la famosa expresión de W. Churchill. Una guerra que dejaba atrás cerca de sesenta millones de muertos –equivalente a casi una vez y media la actual población española–, la mitad de los cuales correspondía a la población civil, y ponía por delante una estela de hambre y miseria, a la que acompañaba un largo cortejo de enfermedades infecciosas, fundamentalmente infecciones cutáneas, sífilis, neumonía, gripe y, sobre todo, tuberculosis, y, por tanto, la necesidad imperiosa de seguir avanzando en la investigación y desa-rrollo de nuevos antimicrobianos.

Si en septiembre de 1945 Roberto Rosellini mostraba en Roma, ciudad abierta los destrozos de la guerra, pero también el ansia y la pasión de vivir de las gentes, algunos meses después la concesión del premio Nobel de Medicina a A. Fleming, E. Chain y H. Florey venía a expresar la voluntad de la comunidad científica de hacer realidad, a pesar de las enormes dificultades, el presagio de Goethe: “tengo yo también por cierto que la Humanidad acabará venciendo”. Veamos como se avanzó en esta dirección por el camino de las cefalosporinas abierto por G. Brotzu.

Una vez identificado el hongo como Cephalosporium acremonium, Brotzu se planteó seguir los trabajos de A. Fleming y H. Florey, los cuales había tenido oportunidad de leer, llamándole poderosamente la atención. Obtuvo varios extractos, suficientes para hacer una evaluación clínica preliminar, la cual pudo llevar a cabo en enfermos que presentaban infecciones superficiales y en pacientes con fiebres tifoideas e infecciones paratíficas, encontrando resultados altamente prometedores. En una artículo de ocho páginas, titulado Ricerche sui di nuovo antibiótico y publicado en la revista Lavori dell Instituto d´Iggiene di Cagliari, en 1948, el profesor Brotzu describe la presencia de C. acremonium en aguas residuales del Golfo de Cagliari, comentando las características cuantitativas y cualitativas del hongo así como las cualidades del principio antibiótico que contenía, y significando su actividad in vitro frente a estafilococo (S. aureus), estreptococo, Bacillus anthracis, Ebertella typhi (Salmonella typhi), Vibrio cholerae, bacilo pestífero (Yersinia pestis) y Brucella melitensis, agente productor de las fiebres de Malta o brucelosis; además, analiza la resistencia del principio antibiótico a la acción de la temperatura, pH, tiempo de incubación, etc. El artículo se acompañaba de imágenes en las que se observaba el efecto inhibitorio de las colonias de tres días sobre diferentes especies bacterianas en un medio de cultivo de agar común o Sabouraud agar.

Aunque subraya lo limitado de su experiencia y la necesidad que otras instituciones dotadas de mejores medios puedan avanzar en “la selección del miceto, preparación del cultivo antibiótico y extracción del mismo”, Brotzu detalla la experiencia clínica favorable in vivo en infecciones estafilocócicas y estreptocócicas superficiales, para el tratamiento de las cuales utiliza el filtrado de los cultivos en flemones y abscesos, inoculándolo directamente en el foco inflamatorio. El autor refiere que, después de la inoculación, se producía una molesta sensación local de quemazón, tras la cual solía ceder el dolor pulsante típico de abcesos y flemones así como la fiebre, cuando existía; asimismo, constata que el exudado del foco inflamatorio queda esterilizado en la mayoría de los casos. Por otra parte, en el artículo se concluye también los resultados favorables en casos de fiebre tifoidea, fiebre paratifoidea y brucelosis, a pesar de las impurezas del caldo de cultivo, lo que hacía pensar al propio Brotzu que los propios extractos contenían pirógenos.

La revista del Instituto de Higiene tenía una difusión limitada y era poco o nada conocida en los ambientes científicos de la época, pero el artículo de Brotzu fue leído por un médico inglés, el doctor Blyth Brook, funcionario de salubridad que se encontraba por aquellas fechas en Cerdeña. Brook pasó la comunicación a Florey, quién se interesó por el hallazgo y solicitó a Brotzu que enviara un cultivo del hongo a la William Dunn School of Pathology de la Universidad de Oxford, en la que trabajaban varios colaboradores suyos, entre ellos E. P. Abraham y y H. S. Burton.

Años después, escribiría Abraham:

“De no haber sido por estos sueros no habríamos tenido noticias del trabajo de Brotzu. Nosotros pensamos al principio que su publicación consistía en una edición de una revista local. Sin embargo, cuando le pregunté más tarde con qué frecuencia se publicaba la revista él contestó sonriendo que nunca antes había sido publicada y que nunca aparecería desde entonces, excepto que hubiera números adicionales si él encontraba de nuevo algo de un interés comparable”.

La colaboración entre Abraham y Burton condujo a la realización de un estudio, en el que se descubrió que los caldos del cultivo procedente de Brotzu contenían, al menos, siete sustancias antibióticas, entre las que se encontraban la cefalosporina P, activa frente a microorganismos grampositivos, y la cefalosporina N, con actividad extensible a los patógenos gramnegativos. El trabajo que daba cuenta de los resultados se publicó, en 1951, en el Biochemical Journal, bajo el título “Isolation of antibiotics from species of Cephalosporins”. Entre sus principales conclusiones Abraham y Burton incluían el hecho de que Cephalosporin producía “un grupo de antibióticos conocidos selectivamente como Cefalosporina P y un antibiótico con propiedades enteramente diferentes denominado Cefalosporina N”. Cefalosporina P consistía en un grupo (P1, P2, P3, P4, P5) de sustancias ácidas solubles en solventes orgánicos, con propiedades antibióticas, siendo la más activa de ellas la P1. Por su parte, la cefalosporina N no podía ser extraída de soluciones acuosas por disolventes orgánicos comunes y, además de cierta actividad sobre bacterias grampositivas, demostraba ser eficaz frente a las gramnegativas.

Posteriormente se demostraría que ninguna de las dos sustancias anteriormente comentadas era verdaderamente una cefalosporina; así, mientras que la cefalosporina P presentaba similitudes estructurales con el ácido fusídico, en el caso de la cefalosporina N se trataba, en realidad, de una penicilina, aunque mucho menos activa que la penicilina G e inactiva frente a estafilococos productores de penicilinasa.

En un artículo conjunto, firmado por investigadores de la William Dunn Scholl of Pathology de la Universidad de Oxford (K. Crawford y N. G. Heatley) y del Medical Research Council Antibiotic Research Station, de Clevedon (P. F. Boyd, C. W. Hale, B. K. Kelly, G. A. Miller y N. Smith), en 1952, en el Journal of General Microbiology, se describían tanto las observaciones iniciales realizadas en Oxford sobre las características del hongo y sus productos como los estudios realizados posteriormente a mayor escala en Clevedon. Los investigadores profundizan, a lo largo del artículo, en el estudio de las distintas fracciones antibióticas obtenidas en el caldo de cultivo o de fermentación, llegando a la conclusión de la existencia de tres tipos de antibióticos: las cefalosporinas Pa y Pb y la cefalosporina N; finalmente, el artículo especifica todo el proceso de producción de las cefalosporinas P.

El gran impulso para el desarrollo de las cefalosporinas que hoy conocemos fue el descubrimiento realizado poco tiempo después por E. P. Abraham y G. Newton de que el hongo del género Cephalosporium que había sido aislado por G. Brotzu producía una nueva penicilina, que presentaba una cadena lateral derivada del ácido D-alfa-aminoadípico. El hallazgo, que se produjo durante el estudio de un proceso de inactivación de la penicilina N, llevó a los autores a identificar que “las preparaciones crudas de esta penicilina contenían pequeñas cantidades de un segundo antibiótico con la misma cadena lateral, aunque con una característica estructural no advertida hasta entonces: el anillo betalactámico estaba unido a un anillo de seis átomos, en vez de cinco” (E. P. Abraham). El nuevo antibiótico, denominado cefalosporina C, tenía bastante interés clínico, ya que, junto a la característica de baja toxicidad propia de las penicilinas, mostraba las siguientes propiedades: amplio espectro de actividad antibacteriana, rápida acción bactericida y resistencia a la hidrólisis por la penicilinasa estafilocócica.

En definitiva, los estudios realizados en Gran Bretaña permitieron concluir que en el caldo de cultivo del hongo del profesor Brotzu no había un antibiótico sino varios, que estas primeras “cefalosporinas” no eran tales y no ofrecían ventajas sobre la penicilina G, pero, sorprendemente, la cefalosporina C, descubierta de forma inesperada al realizar el análisis cromatográfico de las anteriores, ofrecía un claro potencial terapéutico.

Todo ello hizo que la cepa de C. acremonium fuera patentada como propiedad de la National Research Development Corporation británica, que, a lo largo de quince años, obtuvo una verdadera fortuna para el gobierno británico por los derechos sobre el hongo y las moléculas originadas, las cuales fueron utilizadas para el desarrollo de las cefalosporinas a principios de los años sesenta del pasado siglo. Paradójicamente, cuando a Giuseppe Brotzu se le sugirió algo acerca de derechos y patentes, él respondió: “la exclusiva licencia pertenece a Dios, el hombre es un simple instrumento de la Divina Providencia”; ello muestra claramente la grandeza de un hombre generoso, investigador infatigable, que siempre recibió el cariño y el reconocimiento de los suyos, hasta el punto de ser elegido alcalde de Cagliari, después de haber desempeñado numerosos cargos en la Administración sanitaria –siempre bajo su conocido lema: “yo hago gestión, no política”–, haber eliminado la malaria y la fiebre tifoidea de Cerdeña y abrir el camino terapéutico para el desarrollo de una de las familias más útiles y eficientes entre los antimicrobianos, como se puede constatar sesenta años después de aquel 20 de Julio, antesala de la victoria sobre las últimas resistencias militares del eje Berlín-Tokio y sobre las primeras resistencias penicilínicas.

Muy bien podrían aplicarse a la personalidad de Brotzu, y a su ingente labor docente, científica y administrativa las palabras con las que Winstons Churchill cierra su colección de seis libros dedicados a la Segunda Guerra Mundial:

“La amplitud del pensamiento es un proceso que adquiere impulso cuando se buscan oportunidades para todos aquellos que las reclaman. Y es posible que, si se aplican la sabiduría y la paciencia, la oportunidad para todos conquiste las mentes y refrene las pasiones de la Humanidad”.

La personalidad de Brotzu.

Su capacidad de trabajo y observación

Nacido en Ghilarza, en 1895, en el seno de una familia de tradición médica, nada más acabar su graduación, Giuseppe Brotzu comenzó su formación como higienista de la mano del profesor Ottolenghi, primero en Viena y después en Bolonia.

La escuela de Ottolenghi, fuertemente influenciada por el pensamiento de A. Sclavo, el primer propulsor de la medicina preventiva y social, consideraba que para ser un buen médico higienista se debería trabajar con el cerebro y con las manos, en el laboratorio y en el campo, porque “los microbios infectan el ambiente y es necesario estudiar como se diseminan”, pero, al mismo tiempo, es necesario “descubrir como salvar a quien ha sido atacado por ellos”.

Por otra parte, la sanidad pública italiana en esa época se fundamentaba en la legislación del Gobierno de F. Crispin (1887-1891 y 1895-1896), cuyos aspectos esenciales podían resumirse en los siguientes términos:

“Si las enfermedades están causadas por microbios y éstos son favorecidos por las condiciones socioeconómicas de la población, eliminando las condiciones de riesgo y determinando la diseminación del microbio, se podría obtener una higiene pública correcta”.

Giuseppe Brotzu se impregnó de las cualidades del buen higienista, planteadas por sus maestros, dominando tanto las técnicas microbiológicas como la agudeza en la observación del medio ambiente. A las que adornaban su excelente formación de higienista, Brotzu añadió otras cualidades humanas inestimables, como su profundo sentido del deber a contribuir en el desarrollo cultural y social de su región, y los principios éticos que presidieron toda su vida personal y profesional.

Con este equipaje y desde sus diferentes y sucesivos cargos (Director del Instituto de Higiene de Módena, Director del Departamento de Higiene y Sanidad Pública de la Universidad de Cagliari, Decano de la Facultad de Medicina y Rector de la Universidad de Cagliari), Brotzu contribuyó como nadie a la mejoría de la sanidad pública de Cerdeña durante quince años (1931-1945), luchando contra distintas enfermedades: meningitis, poliomielitis, difteria, tracoma, brucelosis, equinococosis y, sobre todo, malaria y fiebre tifoidea.

Durante la Segunda Guerra Mundial, Brotzu estuvo especialmente implicado en la lucha contra la malaria, la cual se cobraría numerosas víctimas entre los ejércitos de ambos bandos en las islas mediterráneas, y cuando finalizó el conflicto fue asesor de la Fundación Rockefeller, bajo cuya dirección técnica se había constituido, en 1946, el ERLASS (Ente Regional para la Lucha Antianofélica en Cerdeña). Su colaboración contribuyó decisivamente a la erradicación de la enfermedad en el año 1950. Precisamente en esta etapa fue cuando conoció a Blyth Brooke, médico británico con el que trabajó en la campaña de erradicación del Anopheles y quien resultaría a la larga decisivo en el desarrollo de las cefalosporinas…, pero no adelantemos acontecimientos.

Giuseppe Brotzu también contribuyó a la sensibilización frente a los problemas de la región sarda, considerando la influencia beneficiosa de la educación y la protección de la salud sobre el desarrollo social y económico. Así, en su época de Rector de la Universidad de Cagliari (1936-1945), se crearon los siguientes centros: Clínica Médica, Edificio de la Ciencia, Centro Antipolio, Instituto de Anatomía Patológica e Instituto de Instituto de Mineralogía y Geología. Posteriormente, en sus años de actividad política, utilizó la acción política para abordar, los problemas sanitarios, en el convencimiento de que: “sin saber no se consigue el bienestar y la riqueza de un pueblo, por lo que es necesario garantizar una asistencia sanitaria más completa y equilibrada en el territorio, tanto en el medio rural como en el urbano”.

Pero, ¿cómo era en lo personal el profesor Brotzu? Su familia lo define como una persona reservada, perteneciente a una generación formada en el rigor con los “ideales” de su vida: la fe católica, la familia y el trabajo. Consideraba que tenía una misión que desarrollar en la vida y esperaba mucho de los demás porque era él el primero que se exigía a sí mismo. En definitiva, “un hombre bueno, de comportamiento recto, no muy expansivo, pero de afecto profundo… rigurosamente vestido de oscuro, con la corbata en el cuello, tanto en invierno como en verano”, según la descripción de su hijo Vittorio.

Hombre de gran calidad y talento, sencillo, modesto en sus formas y afable en sus relaciones con los demás, su vida siempre estuvo llena de múltiples actividades y fue el reflejo de una profunda espiritualidad, apoyándose siempre en la fe como auténtica experiencia vital. Catalogado de conservador por sus fuertes convicciones religiosas y su militancia en el partido demócrata-cristiano, realmente se comportó como un auténtico progresista en lo que a la planificación sanitaria y defensa del entorno medioambiental se refiere. Además, siempre sacó tiempo para trabajar por el desarrollo de su tierra, Cerdeña, de la que reivindicaba sus peculiaridades.

La severidad que era capaz de expresar en la cara ante las dificultades de cada día y las contrariedades que surgen en los momentos más inesperados, le ayudó a expresar la nobleza de alma que le acompañaría desde el inicio de sus días (1895) hasta el final de su existencia (1976) y de la que dan cuenta tanto sus familiares como sus amigos. El profesor Antonio Spanedda, su colaborador más cercano, se refería a él con admiración parafraseando las palabras de E. Kippling: “era un hombre prudente, templado, sabio, veraz, culto, gentil, de buen ánimo y modesto”.

La singularidad de la vida de Brotzu y la originalidad de su obra radican en haber sabido reunir en una admirable síntesis las cualidades de un hombre de ciencia, un político en el sentido más noble de la palabra, un servidor público y un defensor acérrimo del medio ambiente. Recogiendo otra vez las palabras de Spanedda: para este sardo parecen haberse escrito las palabras que Estacio dirige a Virgilio en uno de los pasajes de la Divina Comedia (Purgatorio XXII, 67):

“Fuiste como el que va en la noche oscura,

que no goza la luz que tras sí lleva

y luces al que va detrás procura”

Serendipia o azar y mente preparada

No todos los descubrimientos científicos están basados en el método, el rigor y la planificación. En ocasiones, la creación técnica y el hallazgo científico son fruto del azar y del encuentro accidental, eso sí, ligados a la intuición, la destreza y sagacidad del investigador para reconocer las posibilidades de lo hallado.

El término serendipia es un neologismo incorporado al idioma español como traducción de la palabra inglesa serendipity, vocablo que fue acuñado por el escritor británico Horace Walpole a mediados del siglo XVIII como consecuencia de la impresión que le produjo la lectura de un cuento oriental sobre las aventuras de Los tres príncipes de Serendip, los cuales poseían un don especial, aunque difícil de explicar: hacían continuamente descubrimientos por azar y sagacidad de cosas que no se habían planteado. Walpole utilizó el nuevo vocablo para referirse a alguno de sus propios descubrimientos accidentales y en una carta enviada a un amigo habla de su creación, describiendo el origen de la palabra y significado de su fuerza expresiva.

La palabra serendipity se encuentra actualmente en todos lo diccionarios de inglés y sirve para designar “la capacidad para realizar descubrimientos agradables e inesperados enteramente por azar o casualidad”. Esta capacidad o habilidad implica no sólo una cuestión de “auténtica buena suerte”, sino también una visón sagaz siempre atenta a lo inesperado y nunca conforme con lo aparentemente inexplicable. De alguna manera, reflejaría la condición ya expresada perfectamente por Louis Pasteur: “En los campos de la observación, el azar favorece sólo a la mente preparada”, y más cerca de nuestro tiempo, por Paul Flory: “A menos que la mente esté concienzudamente cargada de antemano, la proverbial chispa del genio si llegara a manifestarse, probablemente no encontraría nada que prender”.

Al contrario de lo que ocurre con el término inglés, serendipia no se encuentra todavía en los diccionarios de español, aunque se viene utilizando como neologismo en la literatura científica desde que hace unos quince años el traductor del libro Serendipity. Accidental Discoveries in Science (R. M. Roberts), expresara ésta como “condición del descubrimiento que se realiza gracias a una combinación de accidente y sagacidad”.

Mientras los expertos en lingüística aclaran definitivamente si la serendipia debe referirse a la capacidad del descubridor o a la condición del descubrimiento, o a ambas, nosotros simplemente nos limitaremos a señalar que la serendipia o la pseudoserendipia –una variante introducida por Roberts para delimitar aquellos descubrimientos accidentales con los que se consigue llegar con éxito al final de la búsqueda– ha estado en el origen de no pocos avances científicos y técnicos, que, a lo largo de los tiempos, han hecho evolucionar la Civilización, algunas veces de forma mucho más trascendental de lo imaginado en el momento de su descubrimiento. Desde el principio de Arquímedes al cotidiano post-it, pasando por la ley de la gravitación universal y el velcro, desde la vacunación al desarrollo de Viagra para el tratamiento de la disfunción eréctil, pasando por las sulfamidas y el descubrimiento de la penicilina, la serendipia ha estado presente, de una u otra forma, a lo largo de la historia de la ciencia y la tecnología.

¿Puede hablarse de serendipia en el caso del descubrimiento que permitió a Brotzu dar una explicación razonable de la mínima incidencia de la fiebre tifoidea en los alrededores de Cagliari? Probablemente no, porque partía de una búsqueda concienzuda y fruto de la observación y la verificación. Lo que sí puede achacarse al azar es que la búsqueda de las causas de la escasa propagación de la fiebre tifoidea diera lugar a la constatación del fenómeno de autopurificación de las aguas residuales en el mar, al descubrimiento de un hongo con propiedades antibacterianas, el Cephalosporium acremonium, y a la larga, al desarrollo de las cefalosporinas.

La suerte es de quien la busca, dice el refrán castellano, y, quizás, Brotzu la tuvo, pero la llevaba buscando desde que asumió el consejo de A. Sclavo: “la higiene se practica también con los pies y los zapatos”. Además, como en el caso de A. Fleming con la penicilina, lo importante, en realidad, no fue lo que sucedió en la placa de Petri, sino que un espíritu inquieto y de mente abierta lo observara y formulara una hipótesis congruente. A lo largo de la historia, delante de los ojos humanos han pasado de forma permanente hechos de interés, pero únicamente un número reducido de científicos ha sabido elaborar hipótesis acertadas desde lo hechos observados, casuales o no. Al alcance de todos los astrónomos estaban los astros, pero Copérnico y Kepler fueron mucho más allá para tratar de explicarse ellos y explicarnos a todos las leyes del Universo. Y es que muchas veces, el descubrimiento consiste en ver lo que todos han visto y pensar lo que nadie ha pensado (A. Szent-Gregory). Como ellos, Brotzu analizó el universo microbiano que había en las aguas residuales de Su Siccu, utilizó el método científico, aprovechó el golpe de fortuna que le proporcionó la casualidad y, siguiendo el ejemplo de Fleming, supo vislumbrar las posibilidades de “guardar vida” que ofrecía el nuevo planeta de las cefalosporinas. Brotzu no llegó a leer el exquisito libro Elogio de la imperfección de su compatriota Rita Levi-Montalcini, en el que se describen las condiciones previas en las que trabajan muchos de los grandes descubridores, pero personalmente hubiera compartido la tesis de esta casi centenaria investigadora de hacer de la necesidad virtud y de plantear la casualidad como una reacción frente a la exigencia de cambio.

Utilizando las palabras que los premios Nobel J. Monod y F. Jacob emplearon para explicar la evolución humana, podemos concluir que el descubrimiento de Giuseppe Brotzu fue producto del azar y de la necesidad. ¿Puede llamarse a esto serendipia o habrá que buscar otro término? Roberts incluye el descubrimiento de Brotzu entre los fenómenos serendípicos, ya que toda una serie de acontecimientos inesperados condujo al aislamiento de la sustancia antibiótica producida por un hongo encontrado en el mar cerca de la desembocadura de las aguas residuales de la ciudad de Cagliari, y, a partir de aquí, se llegó al descubrimiento de un arsenal terapéutico nuevo. Pero, ¿acaso Brotzu no estaba buscando ya un “principio antibiótico” desde el inicio de sus observaciones? Sin duda, el lector sacará sus propias conclusiones.

LA BÚSQUEDA DEL ANILLO CEFALOSPORÁNICO

Desde que Brotzu publicó su descubrimiento, en 1948, y se animó a enviar una muestra del hongo a la William Dunn School of Pathology hubieron de pasar catorce años hasta que se pudo demostrar que las cefalosporinas suponían una aportación notable sobre las penicilinas.

Una vez recibida la misiva de B. Brooke, Howard Florey accedió a asumir el trabajo sobre los productos fúngicos de Brotzu, siendo el grupo encabezado por Edward Abraham, y del que también formaban parte grandes investigadores, como H. S. Burton, N. Heatley y G. Newton, quien comenzaría las investigaciones en septiembre de 1948. El “Cephalosporium acremonium de Brotzu” fue depositado en el Commonwealth Mycological Institute en Kew (Reino Unido), conociéndose como la cepa CMI 49137, siendo bautizado después como Acremonium chrysogenum. Sirva como curiosidad el comentario que C. acremonium puede ser traducido del griego como “ramas con semillas (esporas) con forma de cabeza”, mientras que A. chrysogenum significa “ramas que producen oro”; a la vista de los acontecimientos posteriores, este último parece ser un nombre más adecuado.

El filtrado de los cultivos de esta cepa permitió concluir a los investigadores que en el caldo de cultivo del hongo no había un antibiótico sino varios, detallados a cotinuación.

Cefalosporina P

Este fue el primer componente en ser aislado (julio de 1949), siendo extraído a pH 6,5 en un solvente orgánico. Posteriormente, se descubrió que este componente resultaba ser un complejo de esteroides triperpenos tetracíclicos, estructuras químicamente relacionadas con el ácido helvólico (fumigacina), que había sido previamente descrito. Un ejemplo más conocido de esta clase de antibióticos es el ácido fusídico descubierto algún tiempo después.

La cefalosporina P fue denominada así porque era activa frente a microorganismos grampositivos, aunque claramente su presencia no explicaba la actividad antibacteriana y clínica observada por Brotzu.

Penicilina N

Algo más tarde, en el mismo año, se aisló un segundo componente en el filtrado de cultivos de los cuales se había eliminado la cefalosporina P. Al principio, este compuesto fue denominado cefalosporina N, ya que era activo frente a bacterias gramnegativas, además de las grampositivas. La identificación estructural de este compuesto fue complicada debido a que era inestable y se producía en pequeñas cantidades. Las pistas que llevaron a su identificación provinieron del hecho de que esta sustancia era destruida por una penicilinasa y su hidrólisis ácida producía penicilamina. Después de obtener una cantidad suficiente y pura del compuesto se descubrió que la cefalosporina N era una penicilina que presentaba una cadena lateral o residuo de ácido aminoadípico y pasó a denominarse penicilina N. La actividad de este compuesto producido por C. acremonium sí explicaba los estudios in vitro realizados por Brotzu. Posteriormente se observaría que la sinematina B, antibiótico producido por varios hongos incluido Cephalosporium salmosynnematum –descrito por primera vez en 1951–, presentaba una estructura idéntica.

A pesar de las dificultades que suponía la preparación de un antibiótico puro a gran escala, las necesidades de terapias alternativas para infecciones por microorganismos gramnegativos detectadas en los años cincuenta del pasado siglo se vieron reflejadas por los ensayos clínicos a pequeña escala con penicilina N (adicilina). En ellos, se observaron buenos resultados en la fiebre entérica, confirmando el estudio clínico de Brotzu. Sin embargo, no se continuó el desarrollo de penicilina N como consecuencia de la introducción de la ampicilina, ya que ésta presentaba mejores propiedades.

Cefalosporina C

Durante los estudios de la penicilina N, Abraham detectó la presencia de otra sustancia que aparecía como una impureza en las preparaciones de la primera, debido a que había una absorción considerable de luz ultravioleta a una longitud de onda de 260 nm y ésta no podía ser atribuida a la penicilina N. En un experimento llevado a cabo en septiembre de 1953, cinco años después de iniciarse los trabajos (había sido diseñado originalmente para determinar el peso molecular de la penicilina N), se obtuvo una solución a partir de material hidrofílico concentrado del filtrado de los cultivos, la cual fue acidificada (pH 2,7) y fraccionada en columnas de amberlita. Bajo estas circunstancias, el ácido penílico derivado de la penicilina N podía ser obtenido de una forma pura y se pudo determinar con precisión el peso molecular ya que éste es un isómero del compuesto original. El eluido de la columna fue monitorizado a 240 nm y se observó, además del esperado ácido penílico, un segundo componente en la última fracción. Esta sustancia presentaba una débil actividad antibacteriana y, al ser el tercer antibiótico aislado del hongo, se le llamó cefalosporina C. Es importante resaltar que la presencia de cefalosporina C en el filtrado de los cultivos no podría haber sido detectada por ensayo biológico debido a la pequeña cantidad en la que se encontraba y a su baja actividad intrínseca.

¿Qué habría pasado si la sustancia “contaminante” de la penicilina N hubiera sido ignorada? ¿Y si el experimento hubiese finalizado tan pronto como se hubiera obtenido el ácido penílico? Probablemente la cefalosporina C no hubiera sido descubierta.

Debido a que todos los esfuerzos del grupo de Oxford fueron encaminados a la penicilina N, no se pudieron llevar a cabo investigaciones con la cefalosporina C hasta el siguiente año. Fue entonces cuando se descubrió que este nuevo antibiótico difería de la penicilina N en tres importantes aspectos:

–           tenía mayor estabilidad a pH ácido

–           no se producía penicilamina en la hidrólisis ácida

–           era resistente a la penicilinasa.

Estas características hicieron que Abraham contactara con Florey –en aquel momento de viaje en Australia– y tomaran la decisión de preparar suficiente cefalosporina C para poder ser investigada en detalle. Al principio, tal empeño resultaba un proceso muy laborioso que implicaba la destrucción de la penicilina N del filtrado de los cultivos por su labilidad en el medio ácido, la eliminación de los productos por cromatografía de intercambio iónico y la concentración de lo que permanecía en las columnas. Finalmente, se acumuló suficiente material, y ello permitió demostrar la baja toxicidad de la cefalosporina C y su capacidad para proteger ratones de infecciones causadas por estreptococos y estafilococos productores de penicilinasas.

Las determinaciones estructurales posteriores fueron considerablemente aceleradas por el aislamiento del mutante 8650 del hongo de Brotzu. Este organismo producía una mayor cantidad de antibiótico y permitió a Abraham y Newton sugerir la estructura de la cefalosporina C en abril de 1959, si bien no fue publicada hasta dos años después. La precisión de esta configuración química tan familiar para nosotros en la actualidad fue motivo de dudas y disputas en aquella época, incluso más que cuando se propuso el anillo tiazolidínico de la penicilina en los años cuarenta. De hecho, existía un considerable escepticismo fuera de Oxford (uno de los detractores era el catedrático de Química Orgánica de Harvard) de que la estructura propuesta mostrase una absorción máxima a 260 nm. En cambio, Abraham no tenía esas dudas y su seguridad bien pudo demostrarla justo antes de revelar la estructura ante un grupo de químicos en EEUU: habiendo recibido un telegrama de Oxford, en el que nuevos experimentos ponían en duda su precisión de la configuración de la molécula, Abraham ignoró el mensaje y llevó a cabo su presentación tal como la tenía prevista.

Abraham y Newton fueron rápidamente aclamados por la comunidad científica cuando la estructura que proponían fue confirmada por técnicas novedosas en aquella época, como la cristalografía de rayos X y la resonancia magnética nuclear, realizadas por Dorothy Hodgkin y Rex Richards respectivamente.

De esta forma, se pudo observar en la cefalosporina C el anillo dihidrotiacínico que justificaba las diferencias químicas, físicas y biológicas entre este compuesto y la penicilina N. Ambas moléculas presentan un anillo betalactámico y una cadena lateral o residuo de ácido aminoadípico que les confiere positividad en la prueba de la ninhidrina, permitiendo la detección cromatográfica de forma sencilla.

El aumento de la disponibilidad del antibiótico hizo posible, además, realizar el primer estudio clínico (1963) en 20 niños con infecciones urinarias causadas por Klebsiella spp. Todos los niños se curaron con un tratamiento de 10 días de 500 mg de cefalosporina C, dos veces al día por vía intramuscular. Las concentraciones alcanzadas en orina fueron de 1-12 mg/ml. Pese a ello, la introducción de las nuevas penicilinas semisintéticas resistentes a la penicilinasa, como la meticilina, o de espectro ampliado frente a patógenos gramnegativos, como la ampicilina, hicieron que, de momento, no se avanzara en el uso clínico de la cefalosporina C, por lo que todavía no se podía imaginar el extraordinario desarrollo posterior de esta familia de antimicrobianos.

El anillo cefalosporánico: ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA)

Sin embargo, nuevos avances químicos permitieron el despegue, siendo el primero de ellos el aislamiento, mediante hidrólisis ácida suave, del núcleo de la cefalosporina C: el ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA). Aunque las cantidades obtenidas fueron muy pequeñas, pudo llevarse a cabo la reacción del mismo con el ácido fenilacético, obteniéndose un compuesto (cefaloram) con mayor actividad que la cefalosporina C original. Todo estaba así preparado para el inicio del desarrollo comercial de los fármacos cefalosporánicos con la llegada de los movidos años sesenta del pasado siglo.

Había transcurrido una larga década desde aquel año 1948 en el que había tenido lugar un hecho que apenas había transcendido a la opinión pública, ocupada ésta con los grandes acontecimientos mundiales que acaparaban las portadas de los periódicos: asesinato del Mahatma Gandhi, proclamación del Estado de Israel, puesta en marcha del plan Marshall –dentro del programa del gobierno americano para la reconstrucción de Europa–, inicio de las actividades de la OMS –presididas por un nuevo concepto de salud, a la que se definía como “situación de completo bienestar físico, espiritual y social y no sólo ausencia de enfermedades y dolencias”–, celebración en Londres de los primeros Juegos Olímpicos tras la guerra, Declaración Universal de los Derechos Humanos por parte de la Asamblea General de la ONU… El hecho al que nos referimos es que, desde su querida Cerdeña, Brotzu, consciente de que la necesidad de laboratorios mejor equipados era tan importante como el propio descubrimiento en sí, había hecho llegar al equipo de Florey en Oxford muestras de su C. acremonium. Mayor realismo y sensatez no caben.

Reconocimiento profesional y económico

El proceso de descubrimiento que finalmente resultó en la producción de las cefalosporinas útiles en clínica, fue dirigido por Abraham siguiendo las observaciones de Brotzu, pero implicó a cientos de investigadores anónimos. En pocos campos de la química farmacéutica se ha trabajado con tanta intensidad como en el campo de las cefalosporinas para: mejorar la producción del hongo (inducción de mutaciones por radiaciones ultravioleta, rayos X, etc.), mejorar la tecnología de concentración y purificación y añadir cadenas laterales en la preparación de antibióticos semisintéticos, lo que no siempre acabó en éxito. Según relata J. M. T. Hamilton-Miller, investigador que trabajó con Abraham y Newton entre 1967 y 1970 en la famosa William Dunn School of Pathology y conoció a Brotzu, Florey, Dorothy Hodgkin y a todos los implicados en este descubrimiento: “Tal galaxia de estrellas del firmamento antibiótico nunca estarán otra vez reunidas”. Hamilton-Miller agradecía la contribución realizada por estos últimos mencionando una cita del Eclesiástico: “Hagamos ya el elogio de los hombres ilustres, de nuestros padres según su sucesión. De otros no ha quedado recuerdo, desaparecieron como si no hubieran existido, pasaron cual si a ser no llegaran, así como sus hijos después de ellos. Mas de otro modo estos hombres de bien, cuyas acciones justas no han quedado en olvido”.

Respecto al reconocimiento económico, Florey, que participó muy poco en el desarrollo de las cefalosporinas a diferencia de su gran papel en el de la penicilina (aunque su apoyo y consejo durante el descubrimiento de las cefalosporinas fue fundamental para Abraham), fue muy consciente de las posibilidades terapéuticas de todos los antibióticos producidos por C. acremonium y se cuidó mucho de asegurarse que, al contrario de lo que había sucedido con la penicilina, las patentes recayesen sobre el trabajo realizado en Oxford. Así, Abraham recibió una suma sustancial por sus derechos de autor cuando las cefalosporinas se comercializaron y en un acto de filantropía empleó la mayoría de este dinero en fondos para investigación. La Universidad de Oxford se vio beneficiada con más de 30 millones de libras. Edward Abraham fallecería en mayo de 1999.

Comienza la utilización clínica de las cefalosporinas

Aunque ya podían prepararse cefalosporinas semisintéticas a partir del 7-ACA, este último no se obtenía fácilmente. El procedimiento de obtención del mismo a partir de la cefalosporina C era claramente insuficiente para obtener cantidades que permitiesen su comercialización. Además, en contraste con el caso de las penicilinas, Cephalosporium producía sólo compuestos con cadena colateral 7-aminoadipilo en respuesta a la adición de diversos precursores a los medios de cultivo. Así, era necesario un procedimiento más eficaz para la obtención del 7-ACA. Es en este momento cuando las empresas farmacéuticas entraron decisivamente en la historia de las cefalosporinas.

Tras la Segunda Guerra Mundial, el gobierno británico desarrolló la National Research Development Corporation (NRDC) para facilitar la explotación comercial de los descubrimientos científicos producidos en el Reino Unido. En el caso de la penicilina, tanto las circunstancias de su descubrimiento en 1928 como las condiciones bélicas bajo las que se produjo su desarrollo impidieron que se obtuvieran las patentes adecuadas. Sin embargo, Florey, como ya se ha comentado, tuvo mucho cuidado de que esto no sucediese con las cefalosporinas; así pudieron obtenerse diversas patentes en relación con los descubrimientos realizados hasta entonces por el grupo de Oxford, especialmente las llevadas a cabo por Edward Abraham y Guy Newton. El NRDC comenzó entonces a negociar con las compañías farmacéuticas, las cuales se habían mostrado remisas hasta entonces. De hecho, según Abraham, hasta 1959, año en el que Eli Lilly firmó un contrato de colaboración, únicamente la británica Glaxo había mostrado interés en las investigaciones y había hecho público su reconocimiento al profesor Brotzu. Sin embargo, a partir de la nueva realidad que suponía el anillo 7-ACA se incrementó considerablemente la inversión de la industria privada y, de esta manera, se pudieron intensificar la investigación y los programas de búsqueda de procesos más eficaces, cosa que no resultaba fácil.

Afortunadamente, en 1963, Robert Morin y sus colaboradores mostraron que disolviendo la cefalosporina C en ácido fórmico se obtenía un incremento del 40% en la producción de 7-ACA. La disponibilidad de 7-ACA de esta forma permitió la producción de la primera cefalosporina semisintética con relevancia clínica, la cefalotina. Posteriormente, al mejorar las reacciones químicas, se conseguiría incrementar en un 90% la extracción de 7-ACA.

Fue también este mismo grupo quien consiguió convertir una penicilina en una deacetoxicefalosporina. Es interesante resaltar que en la biosíntesis de las cefalosporinas en A. chrysogenum estaba implicada una penicilina N prácticamente idéntica (anillo deacetoxicefalosporina C), catalizada por un enzima. Esta reacción también puede llevarse a cabo empleando células de Streptomyces clavuligerus (productor de cefamicinas) con bencilpenicilina como sustrato. La reacción química descrita por Morin es, por tanto, un ejemplo más de que la ciencia imita lo que sucede en la naturaleza.

Estos hallazgos permitieron el siguiente paso en nuestra historia: el desarrollo de cefalosporinas semisintéticas con diversas propiedades y su evaluación y posterior comercialización como agentes antimicrobianos con utilidad clínica real.

las primeras cefalosporinas útiles

En 1962, R. R. Chauvette y su equipo de colaboradores describieron un antibiótico derivado del 7-ACA, obtenido mediante la N-acilación del mismo, al que se asignó el nombre de cefalotina. Químicamente este antibiótico es la sal sódica del ácido 7-(tiofeno-2-acetamido) cefalosporánico. Este compuesto demostró poseer actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo las cepas de neumococo, así como las de Staphylococcus aureus productoras de penicilinasa, y un número considerable de especies de lo que hoy en día se conocen como enterobacterias, destacando Escherichia coli, Salmonella y Shigella. Sin embargo, tanto las cepas de enterococos como Pseudomonas aeruginosa aparecían como resistentes de forma uniforme, así como algunas especies de enterobacterias, hoy en día descritas como Enterobacter, o Citrobacter. Por todo ello, el antibiótico fue clasificado como de amplio espectro, como lo había sido la recientemente descubierta ampicilina, pero, al contrario que ésta, la cefalotina parecía ser resistente a las penicilinasas más conocidas en aquel momento.

Utilidad clínica de cefalotina y cefaloridina

Con este espectro, los estudios experimentales en humanos demostraron una eficacia variable en diversos tipos de infecciones. Así, en un amplio estudio en pacientes hospitalizados apareció como eficaz en 35 de 53 episodios de infección por gramnegativos, fracasando especialmente en cuadros crónicos o pacientes con trastornos subyacentes graves. En el caso de las infecciones por grampositivos, 21 de 26 pacientes con neumonía neumocócica tratados en dicho estudio mejoraron, así como 12 casos de neumonía sin etiología demostrada. Algunos de los principales inconvenientes que aparecieron fueron el dolor en la administración intramuscular y la aparición de cuadros alérgicos, aunque algunos pacientes alérgicos a la penicilina no presentaban la alergia a la nueva cefalosporina; otros, en cambio, sí lo eran. La corta vida media, que hacía necesaria la administración cada 6 horas, y la necesidad de utilizar la vía parenteral resultaban inconvenientes añadidos. Con estas armas, la cefalotina comenzó su andadura comercial en 1964.

Paralelamente al desarrollo de la cefalotina por los investigadores de Eli Lilly, el equipo de Glaxo desarrolló, mediante le elaboración de una cadena lateral más compleja una nueva molécula, que fue denominada cefaloridina. Sin embargo, esta molécula presentaba una cierta inestabilidad, dado que polimerizaba y era sensible a la luz, lo que dificultaba su aplicación clínica. No obstante, la modificación química mejoraba ligeramente el espectro antimicrobiano, así como la tolerancia a la administración intramuscular del antibiótico. Sin embargo, la mayoría de especies resistentes a cefalotina continuaban siéndolo a cefaloridina, en particular Pseudomonas aeruginosa, enterococos y algunas enterobacterias.

En otro estudio realizado en humanos por los mismos autores que realizaron el estudio sobre cefalotina, 21 de 28 pacientes con infecciones por gramnegativos mejoraron, así como 48 de 58 pacientes con infecciones por patógenos grampositivos, incluyendo infecciones neumocócicas. El fármaco seguía siendo estable frente a las penicilinasas de S. aureus. La tolerancia, por vía intramuscular era notablemente mejor que con cefalotina, y, al igual que con ésta, aparecieron nuevos casos de alergia al antibiótico, en algún caso coincidiendo con la alergia a penicilina (de hecho, la aparición de casos de alergia cruzada incapacitó a las nuevas cefalosporinas para actuar como una alternativa válida en el caso de pacientes alérgicos a penicilinas). Con este bagaje se presentaba en clínica cefaloridina, poco después de la aparición de cefalotina.

La introducción de ambas cefalosporinas no supuso de forma inmediata ninguna revolución. Sin embargo, se trataba de antibióticos potencialmente útiles por su relativamente amplio espectro, a pesar de la existencia de inconvenientes (nefrotoxicidad con altas dosis, dolor en la administración intramuscular de la cefalotina, corta vida media de ambas), en un momento en que la panoplia antibiótica existente no era demasiado amplia, en particular frente a Staphylococcus aureus productores de penicilinasa, ya que la recientemente descubierta vancomicina era, asimismo, notablemente tóxica. Además, su importancia era mayor de la que inicialmente parecía: con ambos antibióticos se demostró que las modificaciones químicas realizadas en el núcleo de la cefalosporina, el 7-ACA, permitían obtener compuestos con propiedades muy diversas. El potencial de desarrollo estaba ahí, y sólo quedaba llevarlo a cabo en el futuro.

La investigación paralela: la búsqueda de cefalosporinas orales

Los progresos en la semisíntesis a partir del anillo cefalosporánico no quedaron limitados ya desde sus comienzos a la búsqueda de derivados con una mayor espectro antibacteriano o una mayor estabilidad frente a las betalactamasas producidas por diversas especies bacterianas. Aquellos primeros derivados semisintéticos de la cefalosporina C, cefalotina y cefaloridina, a pesar de la magnifica actividad antimicrobiana que por entonces mostraban, si bien resultaban eficaces para el tratamiento de múltiples procesos cuando eran usados de forma tópica o parenteral, contaban con el inconveniente de su limitada capacidad para ser absorvido por vía oral. Lógicamente este aspecto condicionaba su uso potencial fuera del entorno hospitalario, lo que originó la búsqueda a partir de estos primeros derivados de análogos químicos que mostrasen una capacidad superior para ser absorbidos por vía oral. A partir de este momento la búsqueda de cefalosporinas orales siguió un curso paralelo al desarrollo de lo que hoy conocemos como las generaciones de cefalosporinas.

El modelo de trabajo inicial fueron las propias penicilinas. A partir de la experiencia acumulada con la fenoximetil, penicilina, penicilina V, se conocía que los betalactámicos se inactivaban por el ácido gástrico o que debido a su elevada hidrofilia poseían un escaso potencial para absorberse a través de la mucosa intestinal. Pero, del mismo modo, también se conocía la facilidad con la que el núcleo de las cefalosporinas podía ser modificado o sustituido en diferentes puntos del anillo. Dado que la penicilina V era estable frente al ácido del estómago y, por ello, capaz de ser absorbida en el intestino, se pensó que la obtención de moléculas estables al ácido dotadas de ciertas cadenas laterales no polares aportaría resultados similares en las cefalosporinas.

Sin embargo, esta primera aproximación no ofreció los mismo resultados sobre el anillo de la cefalotina o cefaloridina que los obtenidos años antes con la penicilina V. Tras diversas pruebas, el grupo de investigación de Eli Lilly afrontó el problema desde otra perspectiva. El hecho de que ambas moléculas, penicilina y cefalosporina C, presentaran un anillo betalactámico originó que una parte del mundo científico orientara sus esfuerzos a la transformación de las penicilinas en cefalosporinas.

Por aquel entonces, Robert Morin firmó la segunda de las tres patentes de las que se hizo acreedor, en la que detallaba el proceso que, vía sulfóxido, hacía posible la expansión del anillo de penicilina a una deacetoxicefalosporina. Precisamente el doctor Morin, aprovechando los conocimientos derivados de anteriores investigaciones, desarrolló un método con el que le fue posible obtener una cefalosporina que podía ser absorbida a través de la mucosa intestinal. El procedimiento empleado tomaba como modelo el seguido hasta entonces con la ampicilina. Incorporando una cadena lateral (D-a-aminobencil) a la deacetoxicefalosporina y dejando en posición 3 un grupo metilo, posición que rápidamente se erigió como la responsable de las propiedades farmacocinéticas de las cefalosporinas, se conseguía la cefalexina, que fue introducida en clínica en 1967.

Las características microbiológicas de este antibiótico resultaron ser similares a las de cefalotina y cefaloridina en cuanto a su espectro antimicrobiano, pero el potencial que representaba la administración oral –su absorción digestiva era prácticamente completa– resultó ser su mayor ventaja, dando lugar a un antibiótico que, en los años siguientes a su comercialización, tuvo un amplio uso terapéutico. La cefalexina fue seguida rápidamente por antibióticos con su misma capacidad, aunque de menor éxito, como la cefaloglicina.

Cefazolina: la primera generación alcanza la mayoría de edad

El asentamiento de las primeras cefalosporinas dentro del arsenal terapéutico no supuso el fin de la investigación con este tipo de moléculas. Es más, la fiebre investigadora hizo que más de cuarenta derivados no es que no llegaran al mercado, es que ni siquiera alcanzaron a tener nombre propio. La realización de nuevos estudios continuaba buscando mejorar las características farmacológicas o microbiológicas de los antimicrobianos ya existentes. Así, en 1969, un grupo investigador japonés de la compañía Fujisawa describía una nueva modificación del 7-ACA, dando lugar al desarrollo de cefazolina, un nuevo antimicrobiano, que mantenía las propiedades microbiológicas de resistencia a las penicilinasas que ya poseían las cefalosporinas existentes, así como su actividad frente a bacterias gramnegativas –incluso, en algún caso, resultaba más activa que cefalotina–. A pesar de que debía administrarse por vía parenteral, presentaba una vida media más larga que cefalotina o cefaloridina, lo que supuso una mayor comodidad en la administración de la misma. Asimismo, era casi indolora al administrarse intramuscularmente, menos nefrotóxica y daba lugar a menos casos de tromboflebitis que cefalotina. Estas características hicieron que el potencial de este antibiótico pasara a evaluarse en diversos ensayos clínicos con excelentes resultados.

A principios de los setenta, Fujisawa concedió licencias a diversos grupos farmacéuticos americanos, entre los que se encontraba Smithkline & French, para su comercialización a nivel mundial. Las mejores características farmacológicas y de tolerancia del fármaco hicieron que, progresivamente, pasara a ser la principal cefalosporina parenteral de primera generación en cuanto a empleo terapéutico. Incluso, hoy en día, cefazolina continúa siendo un antibiótico presente en la mayoría de los hospitales como una alternativa válida para el tratamiento de infecciones diversas, aunque algunas enterobacterias y, notablemente Pseudomonas aeruginosa, continúan siendo uniformemente resistentes a este antibiótico, así como al resto de cefalosporinas de las que han dado en llamarse la primera generación.

Nuevas cefalosporinas orales

La investigación de nuevos compuestos con capacidad de absorción oral no quedó limitada a la modificación de la molécula en posición 3. Por aquel entonces surgió un derivado de la cefalexina, que incorporaba las claves para el futuro desarrollo de algunas de las cefalosporinas más activas de la actualidad. En realidad, se trataba de un profármaco de la cefalexina, la cefalexina pivaloil, cuya estructura incluía una esterificación del grupo carboxílico situado en la posición 4 del anillo de cefalexina. El profármaco fue sintetizado, pero jamás comercializado, probablemente debido a la elevada biodisponibilidad del compuesto original.

La aparición de la cefalexina precipitó el desarrollo de otras cefalosporinas orales muy similares, como el cefadroxilo y la cefradina, o el propio cefaclor, que más tarde, por su actividad ligeramente superior, fue incluida dentro de las cefalosporinas de segunda generación.

La síntesis del cefaclor se produjo en el año 1974 por R R. Chauvette, quien publicó su descubrimiento un año más tarde en la revista Journal of Medical Chemistry. La única diferencia que presentaba con respecto a la cefalexina era la sustitución del grupo metilo presente en la posición 3 por un grupo cloro, que, sin embargo, producía una absorción más rápida. A excepción del cefadroxilo, las semividas de eliminación de estas primitivas cefalosporinas orales eran inferiores a 1 hora, lo que obligaba a su administración de forma muy frecuente (aproximadamente cada 6 horas). I. Phillips y R. Wise, ya en 1982, llegaron a estimar que cefadroxilo podría ser administrado cada 12 horas, resultando igual de eficaz para un buen número de procesos. Sin duda, la literatura científica ya comenzaba a abocarnos hacia otra carrera, que ha alcanzado su máximo esplendor en nuestro días: la búsqueda de antimicrobianos para su administración en una toma única diaria.

Con la excepción de cefaclor, la absorción de estas nuevas cefalosporinas no se veía modificada con la ingestión conjunta de alimentos, problema que sí fue notable con el desarrollo posterior de cefalosporinas más potentes. Aunque todas estas primeras cefasloporinas eran eliminadas por vía renal, la baja proporción de recuperación urinaria del cefaclor, hizo pronto sospechar acerca de los posibles problemas de inestabilidad química que, a diferencia del resto de agentes, podría presentar esta molécula. Precisamente esta inestabilidad era la responsable de su corta semivida de eliminación, pues a las concentraciones máximas alcanzadas en suero su semivida de eliminación era próxima a las 2-3 horas.

Para intentar mejorar este y algunos otros aspectos, la investigación continuó avanzando con nuevas modificaciones de la molécula inicial, dando lugar a nuevas “generaciones” de cefalosporinas, cuyo uso en la actualidad está tan extendido en todos los ámbitos que parece difícil recordar que, inicialmente, estos antibióticos tuvieron que luchar duramente para abrirse terreno en la práctica clínica durante las primeras décadas de la era antibiótica.

Un mundo agitado

Así, pues, las cefalosporinas de primera generación pudieron desarrollarse a lo largo de una década en un mundo ciertamente agitado, que vivió progresivamente una serie de acontecimientos que marcaron no solamente a la primera generación de hombres y mujeres nacidos tras la guerra, sino también a las posteriores.

Los más importantes fueron por orden cronológico: la comercialización de la píldora anticonceptiva, la construcción del muro de Berlín, la crisis de los misiles cubanos entre soviéticos y americanos, que puso el mundo al borde de su destrucción nuclear, la independencia de Argelia, el asesinato de J. F. Kennedy en Dallas, la llegada de la minifalda, la caída de cuatro bombas atómicas en Palomares –un pueblecito del Golfo de Amílcar en la costa de Almería–, la revolución cultural china, a la que se opuso en Occidente la revolución cultural pop, que, si en el terreno del arte tuvo su protagonista en el objeto de consumo, en la música tuvo su máxima representación en las creaciones de Los Beatles, el llamado mayo francés, que de protesta estudiantil pasó a ser, en unos pocos días, un movimiento revolucionario internacional en contra de la sociedad y los valores que la rigen –en su famoso graffitti “la imaginación al poder” se resumiría su ideario–, la breve primavera de Praga –acabaría con los tanques soviéticos aplastando la incipiente apertura del gobierno checoslovaco–, el asesinato de Martin Luther King, auténtico líder del movimiento en defensa de los derechos civiles de los negros, las grandes manifestaciones contra la Guerra de Vietnam, la realización del viejo sueño de la Humanidad de “poner los pies en la luna”… en fin, el festival de Woodstock, con el que el movimiento hippy, bajo el lema “haz el amor y no la guerra”, alcanzaría su cenit.

Algo volvía a sacudir nuevamente el corazón del hombre y el órgano capaz de las funciones más diversas, depositario de todas las emociones y cargado de paradojas, el órgano cuya “dureza oscila –siguiendo la escala mineralógica– entre el talco y el diamante” (A. Polgar), podía ser trasplantado ya de un ser humano a otro después de la operación llevada a cabo por el cirujano sudafricano Christian N. Barnard en diciembre de 1967.

Una nueva fase de investigación

Una nueva fase de investigación comenzó a principios de los años setenta con la búsqueda de cefalosporinas orales más potentes que las conocidas hasta la fecha. Hasta entonces, las primeras cefalosporinas orales, cefalexina, cefaclor o cefadroxilo, incorporaban una cadena fenilglicina o 4-hidroxifenilglicina en la posición 7 del anillo, que si bien era esencial para su absorción oral, de algún modo limitaba sus propiedades de espectro y actividad a las que ya poseían las cefalosporinas parenterales de primera generación. Precisamente la falta de actividad, fue el empuje que necesitó la industria farmaceútica para agilizar la síntesis de nuevas cefalosporinas.

Las oximas

Un paso significativo en el desarrollo de antibióticos bactericidas fue el descubrimiento de las oximas por parte de Glaxo a partir de 1971, probablemente el desarrollo más significativo en el campo de los antibióticos bactericidas desde el hallazgo de la cefalosporina C. Este descubrimiento condujo en años posteriores a dos avances interesantísimos en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. El primero de ellos fue la obtención de la cefuroxima, patentada por M. C. Cook en 1973, y considerada prototipo de las cefalosporinas de segunda generación, la cual se convertiría en la primera metoximina que presentaba un amplio espectro de acción antibacteriano frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. El segundo avance consistió en retomar aquellos primeros ingenios que permitían la absorción de compuestos insolubles mediante la esterificación del grupo hidroxilo del anillo de la cefalosporina. La incorporación de un grupo éster en el anillo de cefuroxima altera la carga de la molécula y la hace más lipofílica y favorable para su difusión a través de la membrana epitelial del intestino.

La esterificación de la cefuroxima dió como resultado la cefuroxima axetilo, un antibiótico verdaderamente singular, que ha demostrado su efectividad y buena tolerancia a lo largo de los últimos quince años. La originalidad de esta molécula radica en que durante el proceso de absorción sufre una desesterificación por parte de esterasas no específicas de la mucosa intestinal y de la sangre, dando lugar a la liberación de cefuroxima a la circulación general; por su parte, el grupo axetilo se transforma rápidamente en acetaldehído y ácido acético, que se incorporan al fondo metabólico. De esta manera, se consigue disponer por vía oral del amplio espectro bactericida y de la actividad intrínseca frente a betalactamasas de cefuroxima, lo cual se traduce en una elevada efectividad en el tratamiento de la mayoría de las infecciones comunes, permitiendo, además, llevar a cabo una terapia secuencial con el mismo principio activo en aquellos pacientes que requieran iniciar su tratamiento por vía parenteral.

Otros antibióticos interesantes integrados en la segunda generación de cefalosporinas son el cefamandol y, sobre todo, cefonicid, una cefalosporina de administración única diaria, comercializada por Smith Kline French, que ha sido durante mucho tiempo la cefalosporina parenteral más utilizada en el tratamiento de las infecciones de la comunidad.

También se clasifican como cefalosporinas de segunda generación las llamadas cefamicinas, cuya peculiaridad estriba en poseer un grupo metoxi en la posición 7 del anillo betalactámico. La mayor actividad antibacteriana corresponde a la cefamicina C de la que se han desarrollado tres derivados semisintéticos: la cefoxitina –la que ha tenido más amplia aplicación–, el cefmetazol y el cefotetán.

El mundo de los años setenta

Si las cefalosporinas de primera generación habían nacido y se habían criado en los años sesenta, la segunda llegaba ligada a los acontecimientos de los setenta, cuya década comenzaba con la exhibición de arte y fantasía dada por un maravilloso equipo de fútbol brasileño, encabezado por Pelé, Gerson y Jairzinho, en el mundial de México.

Por otra parte, la recesión económica mundial provocada por la crisis del petróleo, dio al traste con la utopía del desarrollo económico y del crecimiento del bienestar indefinidos. Además, los fenómenos sociales y culturales: movimientos libertarios, Guerra de Vietnam, sensibilización ante la degradación del medio ambiente, etc. trajeron una cierta conciencia colectiva acerca de que la clave del bienestar no consistía en consumir más, sino en consumir mejor. Era la irrupción del concepto de calidad de vida en detrimento del de cantidad de vida.

Finalmente, la insurrección militar que provocó la caída de Allende en Chile, la denuncia del drama soviético realizada por Alexander Solzhenitsin desde su Archipiélago Gulag, el escándalo Watergate, que obligó a dimitir al presidente norteamericano Richard Nixon, las muertes de Franco y Mao Tse Tung, el asesinato de Aldo Moro… y la llegada de la democracia a España fueron otros tantos hechos que varearon a la sociedad de los setenta, mientras Louise Brown se convertía –26 de julio de 1978– en el primer bebé probeta, tras la fertilización artificial in vitro realizada por P. Steptoe y R. Edwards.

Llega la tercera generación

La investigación de nuevas moléculas de fácil administración, influida por lo que supuso en un marco general la aparición clínica de la cefuroxima, sufre una profunda división a partir de este momento. Por un lado se inicia la búsqueda de nuevas formulaciones orales en forma de profármacos, como cefpodoxima proxetilo o el reciente cefditoren pivoxil y, por otro, se continúa con la vía clásica de la síntesis química para el desarrollo de nuevas cefalosporinas de absorción directa, que tiene sus máximos representantes en el ceftibuteno, el cefprozilo o la cefixima. La diferencia más clara –fuera ya del espectro de actividad– que originaban ambas ramas de investigación era la relativa a la menor biodisponibilidad de los profármacos, cuestión que se resolvería de una forma sencilla al comprobarse que la ingesta conjunta de alimentos favorecía la absorción de los ésteres de cefalosporina hasta en un 20%.

Profármacos vs vía clásica

En el caso de la cefpodoxima proxetilo, el radical carboxílico era esterificado con un grupo isopropiloxicarboniloxietilo, y en el del cefditoren, con un grupo pivaloiloximetil. En ambos casos se consiguen los mismos objetivos que con la esterifiación de cefuroxima, o sea, facilitar la penetración a través del epitelio intestinal y vía desesterificación disponer de concentraciones elevadas en circulación general. El cefditoren pivoxil, la última cefalosporina comercializada en España, fue sintetizada en 1989 y aprobada por la FDA de EEUU en el año 2001, disponiéndose en la actualidad de una amplia experiencia en las condiciones reales de la práctica clínica, la cual viene a confirmar le eficiencia de la molécula en términos de efectividad/coste. Su buena actividad frente a neumococos y H. influenzae hacen de ella una opción excelente como tratamiento de elección en diversas infecciones respiratorias de la comunidad.

La cefalosporina más representativa de aquellas sintetizadas para su absorción directa, fue la cefixima. Su desarrollo correspondió a Fujisawa en 1982, y por estructura, resistencia a betalactamasas y espectro de actividad se considera de tercera generación. Su principal característica es la larga semivida de eliminación que posee, 3 o 4 horas, que facilita su administración a 12 o incluso 24 horas.

En relación a la vía parenteral, uno de los mayores éxitos en la evolución de las cefalosporinas llegó con el desarrollo de moléculas como ceftazidima en la primera mitad de los años ochenta. Durante la década de los setenta y ochenta emergieron y se asentaron en los hospitales de todo el mundo una serie de micoorganismos patógenos frente a los cuales no resultaban eficaces la mayoría de los antibióticos con los que se podía contar en aquellos momentos. Entre ellos destacaba como ejemplo paradigmático Pseudomonas aeruginosa, la cual representaba –y sigue representando– para el clínico todo un reto, ya que los fenotipos de resistencia múltiple presentaban una sensibilidad disminuida frente a un gran número de antimicrobianos, lo que la convertían en un microorganismo muy difícil de tratar.

Con la llegada de ceftazidima y otras nuevas cefalosporinas de tercera generación: cefotaxima –menos activa frente a P. aeruginosa–, ceftizoxima, cefoperazona, ceftriaxona –ofrece la posibilidad de administración única diaria–, etc., éstas se convierten en un pilar básico de la quimioterapia, especialmente en los hospitales, donde cumplen a la perfección sus cometidos en la profilaxis quirúrgica y en el tratamiento de infecciones nosocomiales. En general puede decirse que las cefalosporinas de tercera generación son mucho más activas contra las enterobacteriáceas, incluyendo cepas productoras de betalactamasas, pero menos activas que las cefalosporinas de primera generación frente a los cocos gram-positivos. Un subgrupo, encabezado por ceftazidima, ha resultado también muy útil para el tratamiento de infecciones producidas por P. aeruginosa.

Lo que nos trajeron los ochenta

La década de los años ochenta, fundamental en el desa-rrollo de las cefalosporinas de tercera generación, se inició con el fantasma del SIDA recorriendo el planeta y acabaría con el derrumbamiento del muro de Berlín, como primer acto de una obra firmada por Mijaíl Gorbachov, que había comenzado al levantar el famoso telón de acero –al que había aludido cuarenta años antes Winston S. Churchill– con su política de reformas, que tenían en la apertura a un nuevo orden económico, la desburocratización y la libertad de opinión sus aspectos fundamentales. El rápido derrumbe del régimen soviético –la realidad se desarrolla, en ocasiones, con mayor rapidez que cualquier fantasía–, que dejaba atrás un genocidio de dimensiones no menores a las del nazismo, fue el acontecimiento conclusivo del siglo (Gabriel Albiac).

Pero la década también nos había dejado la angustia del desastre de Chérnobil, el horror de la plaza de Tiananmen, el desenfado de la movida madrileña, que haría del cineasta Pedro Almodóvar su máximo representante, y la concesión del premio Nobel de literatura a quien había sabido retratar, “con prosa rica e intensa”, al desamparado ser humano en medio de esa grandiosa colmena de la vida: el escritor español Camilo José Cela.

En el ámbito social, hay que subrayar que en la década de los ochenta la calidad de vida evolucionó desde una perspectiva puramente sociológica, en la que predominaban los aspectos objetivos de “nivel de vida”, a otra de tipo psicosocial, en la que los aspectos subjetivos del bienestar, o sea, la satisfacción personal con la vida, adquieren una relevancia especial. Factores como la contaminación, el urbanismo, el ocio, etc. corrigen el PIB de los Estados, que ya no es tenido por un buen indicador del bienestar de las colectividades, mientras que, a nivel individual, surge la necesidad no sólo de vivir más años, sino de “vivir una vida que merezca la pena ser vivida”, con capacidad para hacer las cosas que uno quiere hacer y realizar funciones que uno quiere realizar, cumpliendo adecuadamente y disfrutando de sus facetas individuales, familiares y sociales.

Entre tanto, los sistemas sanitarios habían reorientado sus objetivos desde la enfermedad a la salud. Así, la Conferencia de Alma Ata había sancionado como objetivo prioritario la “salud para todos en el año 2000”, instado a los gobiernos a desarrollar la atención primaria de salud como el pilar básico del sistema sanitario y a plantear la figura del médico de familia como el eje central del mismo.

La culminación de sesenta años de I+D

Las cefalosporinas orales de tercera generación constituyen el avance de los últimos años de los ochenta y principios de los noventa. Todas mantienen una actividad similar a cefotaxima pero poseen modificaciones que permiten su absorción oral.

La cuarta generación

Pero con la llegada de los noventa también se produjo otra novedad: la de las cefalosporinas de cuarta generación, las cuales no presentan grandes diferencias estructurales con las de tercera. Se sintetizan añadiendo al núcleo básico de una cefalosporina de tercera, un grupo dotado de un amonio cuaternario con carga positiva en posición 3, consiguiendo una doble carga positiva-negativa muy polar que facilitan su penetración a través de las porinas de los gramnegativos y le confieren mejor espectro y actividad. Cefepima y cefpiroma, ambas de adiministración parenteral, son las representantes de esta –hasta hoy– última generación de cefalosporinas. Tienen actividad frente a muchos cocos grampositivos y, sobre todo frente a bacterias gramnegativas, incluyendo P. aeruginosa –frente a la que muestran una actividad similar a la de ceftazidima, pero mejor que la del resto de cefalosporinas de tercera generación– y algunas enterobacterias con betalactamasas cromosómicas inducibles.

El siglo agoniza

La década de los noventa trajo otras importantes novedades a tres niveles diferentes: general, sociosanitario y terapéutica antimicrobiana. En relación al primero de ellos, diremos que la década nace con la invasión de Kuwait por las tropas de Sadam Hussein, que daría lugar a la llamada Guerra del Golfo Pérsico –cuyo conflicto de fondo todavía persiste en nuestros días–, continúa con el desmembramiento de la antigua Yugoslavia –a lo largo del cual, y por increíble que parezca, se volvieron a repetir algunas de las más crueles experiencias del pasado nazi– y comienza a agonizar con la llegada del euro como moneda única de la Unión Europea. La clonación de la famosa oveja Dolly y el primer cultivo de células madre embrionarias humanas serían los principales exponentes de las nuevas posibilidades de la ciencia, al tiempo que hacían saltar todas las alarmas éticas. Mientras tanto, en Atapuerca (Burgos) un grupo de investigadores españoles trataban de esclarecer un poco más nuestro pasado a partir del descubrimiento del Homo antecesor. El siglo tocaba a su fin y el “cerebro planetario digital” provocaba una auténtica revolución educativa al tiempo que transformaba el trabajo y las relaciones sociales. Tras una década, la secuenciación del Genoma Humano, iniciada en 1990, estaba prácticamente finalizada, y, con ella, se abría un nuevo mundo.

A lo largo de la década varios son los factores novedosos en relación a la atención sanitaria. El primero de ellos es la evolución progresiva del concepto psicosocial de la calidad de vida desde la búsqueda y desarrollo de indicadores subjetivos que trataran de sustituir a los objetivos del enfoque sociológico hasta la asunción del carácter subjetivo y multidimensional de la calidad de vida. Pero la calidad de vida es muy difícil de evaluar, puesto que es altamente individual y continuamente variable. La calidad de vida implica aspectos objetivos (capacidad funcional), aspectos subjetivos (sensación de bienestar, “alegría de vivir”) y aspectos sociales (capacidad de relación, adaptación al medio, desarrollo de trabajo socialmente productivo). No obstante, su dimensión ha tratado de ser establecida por una serie de parámetros, que incluyen el estado físico y emocional, la función cognitiva, la participación social, la esfera económica, el desempeño y la satisfacción con el trabajo y el bienestar general.

El segundo elemento hace referencia al auge de los estudios de evaluación económica en el ámbito sanitario, especialmente en lo que se refiere a la evaluación de tecnologías sanitarias en general, y del medicamento en particular. La evaluación económica se basa fundamentalmente en la determinación de la eficiencia, la cual relaciona los resultados obtenidos en términos de salud o calidad de vida (beneficios o consecuencias) y los recursos utilizados en términos monetarios (costes). Es lógico pensar que si los individuos están dispuestos a sacrificar años de vida para ganar calidad de vida y que si las administraciones sanitarias necesitan priorizar sus recursos asistenciales, la calidad de vida irrumpa fuertemente en el campo de la sanidad y que, de algún modo, se trate de medir la influencia de las intervenciones y tecnologías sanitarias en la calidad de vida de los pacientes.

La integración de los parámetros de cantidad y calidad de vida se ha conseguido a partir del desarrollo de una medida global de utilidad denominada QALY (Quality Adjusted Life Year) o, en su versión española, AVAC (Años de Vida Ajustados por Calidad), mientras que los estudios de coste/utilidad relacionan estas medidas con los costes de las decisiones, expresadas en términos monetarios.

El tercer gran fenómeno de los noventa ha sido la consolidación de la medicina basada en la evidencia (MBE) como un nuevo paradigma, como un cambio en la naturaleza del saber médico y, consiguientemente, un cambio de perspectiva en la práctica clínica y terapéutica. La formulación de la MBE por parte de sus precursores incluía la integración de la experiencia clínica individual con la utilización explícita y juiciosa de la mejor evidencia científica disponible procedente de la investigación sistemática.

A todo ello se vino a añadir el desarrollo del modelo sanitario basado en los conceptos de zona de salud, centro de salud y equipo de salud, con el fortalecimiento de la atención primaria de salud y la figura del médico de familia –con un papel de la mujer como en ninguna otra etapa histórica–. Pese a sus indudables éxitos, pronto se ha visto que el nuevo sistema ha traído también algunos problemas, no resueltos todavía, como una considerable insatisfacción de los profesionales sanitarios (incremento considerable del síndrome de burn-out), la cada vez mayor demanda asistencial como consecuencia de la “necesidad imperiosa de curarse” de la sociedad actual (medicalización y médicodependencia), que ha traído de la mano una auténtica masificación de las consultas, en las que el médico apenas tiene tiempo de escuchar al enfermo; por otra parte, el extraordinario desarrollo de internet ha permitido transformar la información y la formación del médico, pero también ha modificado la actitud y las expectativas del paciente ante la enfermedad y la asistencia médica, transformando la relación médico-paciente.

La calidad de tratamiento y el uso racional del medicamento

En cuanto a la terapéutica, la irrupción de la calidad de vida, de la economía y de la medicina basada en la evidencia, junto al espectacular desarrollo de la farmacología, ha desembocado en el concepto de calidad de tratamiento. Y es que no se trata ya de curar una enfermedad, sino de cómo curarla, con qué beneficios, con qué riesgos, con qué costes, con qué grado de satisfacción para el paciente, con qué consecuencias para la comunidad. Si la garantía de calidad es uno de los rasgos característicos de las sociedades modernas en sus más variados sectores, se convierte en una absoluta exigencia en el ámbito de la terapéutica, pues no en vano se trata de aquello que sirve para restaurar la salud, el valor más apreciado por el hombre.

Corolario de la calidad de tratamiento es el uso racional del medicamento, que encuentra en el empleo de los antimicrobianos uno de sus campos de mayor aplicación, dada la necesidad imperiosa de atajar el fuerte crecimiento de las resistencias bacterianas –a lo largo de toda la década se denunció la situación de “auténtica crisis mundial” por autores de la talla de H. Neu, C. M. Kunin y S. B. Levy, e incluso, por la propia OMS– y el llamado círculo vicioso del uso de antimicrobianos –incumplimiento, automedicación y almacenamiento–, cuyas dimensiones en España puso de manifiesto el Grupo Urano en diferentes estudios, que demostraban: un incumplimiento en torno al 50%, una automedicación que afectaba, al menos, a uno de cada cuatro antibióticos utilizados, y un almacenamiento de envases antibióticos en el botiquín casero, que alcanzaba a prácticamente uno de cada dos hogares españoles. Además, la relación entre la aparición y desarrollo de resistencias bacterianas y el excesivo consumo de antibióticos ha podido ser constatado cada vez más a lo largo de las dos últimas décadas.

ESTABILIDAD Y ESPECTRO. LA CUESTIÓN DE LAS GENERACIONES

El hallazgo de las cefalosporinas supuso un “soplo de aire fresco” dentro del mundo de la antibioterapia, prácticamente como un segundo descubrimiento de la penicilina. Desde ese momento, la medicina disponía de una molécula con unas características nuevas, pero con la seguridad y fiabilidad de la ya conocida penicilina. Conforme se fue mejorando la capacidad de modificar estructuras moleculares, se impulsó el estudio de nuevas formulaciones capaces de aumentar el espectro antibacteriano y su resistencia frente a las betalactamasas.

La estructura de las cefalosporinas se compone de un anillo betalactámico fusionado con un anillo de dihidrotiazina, que es precisamente el que las distingue de las penicilinas, las cuales poseen un anillo de tiazolina de cinco átomos. Las cadenas laterales unidas al núcleo activo de las cefalosporinas, el ácido 7-aminocefalosporánico, pueden ser modificadas dando nuevos compuestos con un espectro antimicrobiano mayor y nuevas características farmacocinéticas.

Algunas de las modificaciones realizadas llegaban a variar las características de la molécula de tal forma que se creaba una nueva generación de cefalosporinas. Las nuevas generaciones han conseguido no sólo variar las características farmacocinéticas del antimicrobiano, sino, además, su espectro de actividad.

Estabilidad

El mecanismo de acción de las cefalosporinas es el mismo que el de la penicilina. Ambos compuestos se unen a las “proteínas de unión a penicilina” (del anglosajón penicillin binding protein o PBPs). Dichas proteínas intervienen en los pasos finales de la formación de la pared de peptidoglicano y son, por tanto, proteínas imprescindibles para la viabilidad y estabilidad celular.

Los betalactámicos se unen a las PBPs de forma covalente, inutilizando su centro activo e impidiendo así la correcta formación de la pared bacteriana.

Algunas bacterias sintetizan unas proteínas capaces de degradar el betalactámico antes de que llegue a tomar contacto con las PBPs. Tales proteínas han sido denominadas betalactamasas, y son capaces de degradar el anillo betalactámico impidiendo su acción antibacteriana. Ya en la década de 1950, la resistencia a penicilina de Staphylococcus aureus suponía un problema emergente. Por aquel entonces no se conocía que el mecanismo molecular implicado en la resistencia a penicilina se trataba de una “penicilinasa”. Las cefalosporinas, sin embargo, pese a mantener un espectro muy similar a la penicilina, resultaron ser más resistentes a la acción de las betalactamasas, no eran degradadas y mantenían su efecto aún cuando la penicilina había fracasado.

Con el tiempo y el uso en la clínica de las cefalosporinas, se ha visto que existen las llamadas cefalosporinasas. A diferencia de las tradicionales penicilinasas que se encontraban en elementos extracromosómicos como plásmidos, los enzimas capaces de degradar el anillo de las cefalosporinas, éstas están presentes en el cromosoma, y a menudo, su síntesis no es constante, sino que depende de la presencia en el medio de una cefalosporina que induzca su expresión.

Los cambios químicos realizados sobre las cefalosporinas, a medida que han aumentado el espectro de actuación, también han variado los niveles de sensibilidad de la molécula frente a la acción de las cefalosporinasas.

Las cefalosporinas de primera y segunda generación mantienen cierta estabilidad frente a las penicilinasas, pero son fácilmente degradadas por las cefalosporinasas. Sin embargo, a partir de la tercera generación se vio una mayor resistencia de la molécula frente a la acción de las enzimas. Este nuevo comportamiento se debe a dos propiedades:

–           Las cefalosporinas de tercera y cuarta generación poseen una capacidad de inducción muy baja. De esta forma, se elude el sistema de control del gen de la betalactamasa, y no hay un aumento de expresión, con lo que los niveles siempre se mantienen basales.

–           La resistencia a la hidrólisis se debe en última instancia a la velocidad de degradación.

La cefalosporina es degradada lentamente, y al no inducir la aparición de mayores concentraciones de betalactamasas, siempre queda una parte de la concentración total de la cefalosporina capaz de actuar sobre las PBPs y ejercer su efecto antibacteriano.

Existen sin embargo, unas betalactamasas, conocidas como metalobetalactamasas, que son capaces de hidrolizar cualquier betalactámico, independientemente de la generación a la que pertenezca. Estas lactamasas presentan en su centro catalítico una molécula de Zn++, en vez de un residuo de serina. Son enzimas de amplio espectro y muy activas.

Evolución y Clasificación

Pese a que existen varios tipos de clasificaciones de las cefalosporinas (en base a las propiedades farmacocinéticas o el espectro bacteriano), la más utilizada ha sido la que agrupa a los integrantes de este grupo en base a su desarrollo histórico.

A medida que se han ido modificando las cefalosporinas, su espectro, estabilidad y eficacia han variado también. Cuando una modificación en la molécula producía un cambio notable en las características principales, se creaba una nueva generación.

Los principales puntos que se han intentado mejorar con la modificación química son:

–           Ampliar el espectro de acción, aumentar la actividad frente a microorganismos    gramnegativos

–           Aumentar su estabilidad para hacerlas menos vulnerables a la acción de las betalactamasas

–           Mejorar las características farmacocinéticas

Cefalosporinas de primera generación

Fueron las primeras en aparecer. Su espectro es el más reducido, manteniendo una actividad muy pobre frente a bacterias gramnegativas. A pesar de ello, las cefalosporinas de esta generación son las más activas frente a microorganismos grampositivos, exceptuando los enterococos, que presentan una resistencia intrínseca a las cefalosporinas, Staphylococcus aureus resistentes a meticilina y Streptococcus pneumoniae con alteraciones en las PBPs. En cuanto a los patógenos gramnegativos, las cefalosporinas de primera generación presentan actividad frente a cepas de Escherichia coli, Klebsiella spp. y Proteus mirabilis. Carecen de actividad frente a infecciones causadas por Salmonella, Shigella o Haemophilus influenzae.

Son las cefalosporinas con mayor sensibilidad a la hidrólisis por betalactamasas, pero son relativamente estables frente a las betalactamasas de S. aureus. Sin embargo, las cepas de gramnegativos sensibles a estas cefalosporinas, dejan de serlo si poseen betalactamasas, ya sean cromosómicas o plasmídicas.

Estas cefalosporinas presentan una baja actividad frente a anaerobios, y sólo son activas frente a anaerobios grampositivos como Bacteroides fragilis.

Las características farmacocinéticas de las cefalosporinas de primera generación son:

–           Corta vida media (a excepción de alguna, como cefazolina)

–           Vía de eliminación renal, donde se alcanzan niveles terapéuticos

–           Baja penetración en el líquido cefalorraquídeo

Cefazolina

Alcanza buenos niveles sanguíneos, y también biliares, por lo que se puede utilizar en el caso de infecciones biliares causadas por E. coli, P. mirabilis, especies Klebsiella y S. aureus. Su vía de administración puede ser intramuscular o intravenosa. Probablemente es el mejor antibiótico de esta generación.

Cefalotina

Es la cefalosporina de esta generación más resistente a las betalactamasas de S. aureus. Su volumen de distribución es alto y tiene una semivida de eliminación corta, por lo que su administración se debe llevar a cabo cada cuatro horas.

Cefradina

Es una cefalosporina que se puede administrar tanto por vía oral como por vía parenteral, alcanzando unos niveles similares en plasma con las dos formulaciones.

Cefalexina

Es la primera cefalosporina de primera generación comercializada y la más experimentada en la clínica.

Cefadroxilo

Tiene una semivida prolongada, que le permite ser administrada en dos tomas diarias.

Estas cefalosporinas están indicadas en el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias causadas por S. pneumoniae, Klebsiella, H. influenzae, S. aureus y estreptococos betahemolíticos del grupo A (GAS). También se han utilizado en el caso de infecciones del aparato genitourinario causadas por E. coli, P. mirabilis y especies Klebsiella, así como en la sífilis y gonorrea. Su administración en casos de infecciones de piel y tejidos blandos por estreptococos y estafilococos se ve limitada en el caso de resistencias a penicilinas, y, debido a sus propiedades farmacocinéticas, no tienen actividad en el caso de meningitis.

Cefalosporinas de segunda generación

Como ya se apuntaba anteriormente, con el salto a la segunda generación de cefalosporinas se alcanza una mayor actividad intrínseca a la vez que se aumenta el espectro antibacteriano. Sin embargo, las mejoras alcanzadas se producen a costa de una disminución en la actividad frente a las bacterias grampositivas.

Las cefalosporinas pertenecientes a esta generación tiene un perfil farmacocinético algo diferente y han adquirido actividad frente a bacterias como H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae. Carecen de actividad frente a Pseudomonas.

Esta generación de cefalosporinas engloba además dos tipos de compuestos, las cefamicinas y las carbacefemas.

Cefuroxima

Esta cefalosporina de segunda generación es resistente a la mayoría de las betalactamasas y es activa frente a una gran variedad de organismos grampositivos y gramnegativos. Aumenta de forma notable su actividad frente a Neisseria, Moraxella y Haemophilus, y mantiene la actividad frente a estreptococos, aunque sí pierde algo frente a estafilococos. No posee, sin embargo, propiedades antibióticas frente a Pseudomonas. A diferencia del resto de cefalosporinas de segunda generación, ésta penetra bien en el LCR, por lo que también puede ser utilizada en el tratamiento de la meningitis.

Con posterioridad a la aparición de la molécula primitiva, ésta se modificó para dar lugar a cefuroxima axetilo, un profármaco de cefuroxima, que permite su administración oral cada 12 horas. Esta nueva molécula es hidrolizada por las esterasas del tracto digestivo dejando libre el principio activo. Sus aplicaciones son las mismas que las de cefuroxima inyectable, salvo la meningitis, habiendo demostrado su utilidad en las infecciones del tracto respiratorio, infecciones urinarias e infecciones de la piel y tejidos blandos. Seguramente ha sido la cefalosporina oral más utilizada, al menos en España, en los últimos diez años.

Cefamandol

La introducción de un grupo hidroxilo en el anillo cefalosporánico aumenta el espectro de esta molécula y le confiere un grado mayor de resistencia frente a la hidrólisis por las betalactamasas, aunque no tanto como cefuroxima. Tampoco alcanza los niveles plasmáticos tan elevados de cefuroxima.

Cefonicid

Microbiológicamente es muy parecida a cefamandol, aunque su farmacocinética permite una administración más cómoda. Durante mucho tiempo ha sido la cefalosporina parenteral de mayor uso en el medio extrahospitalario.

Las cefamicinas (7-a-metoxi-cefalosporina), son un grupo muy similar a las cefalosporinas de segunda generación, pero provienen de un núcleo activo de la cefamicina C, descubierta a principios del 1970. Este tipo de moléculas, de las que la más representativa es la cefoxitina, son muy resistentes a la hidrólisis por betalactamasas; sin embargo, son potentes inductoras de la expresión de este tipo de enzimas en aquellos casos en los que no son constitutivas.

La vía de administración de la cefoxitina es parenteral. Su semivida es muy corta, aproximadamente 45 minutos, lo que obliga a administrar frecuentes dosis (1 o 2 g cada 6-8 horas). Su espectro antibacteriano incluye bacterias gramnegativas (salvo cepas con betalactamasas inducibles). Posee una buena actividad frente a anaerobios –permite resolver cuadros leves y moderados, pero no suele considerarse un tratamiento adecuado en cuadros graves–. Sin embargo, es menos activa frente Haemophilus.

Cefalosporinas de tercera generación

Las cefalosporinas pertenecientes a este grupo son algunos de los antimicrobianos más utilizados en la actualidad. La modificación de las cefalosporinas de la segunda generación, mediante la introducción de una cadena lateral, produce importantes cambios en el espectro y en las características farmacocinéticas.

En el espectro antibacteriano, las cefalosporinas pertenecientes a esta generación se muestran muy activas en el tratamiento de Morganella, Citrobacter, Providencia y Serratia. Continúan siendo poco activas frente a enterococos y S. aureus resistentes a meticilina.

En este grupo se alcanza un logro tremendamente importante, que es la actividad frente a Pseudomonas, especialmente en el caso de ceftazidima. En base a esta actividad se pueden distinguir:

–           Cefalosporinas antipseudomónicas: como ceftazidima o cefoperazona

–           Cefalosporinas no antipseudomónicas: cefotaxima, ceftriaxona, cefixima, cefpodoxima, ceftizoxima y ceftibuteno.

La actividad frente a P. aeruginosa no es el único logro de estas moléculas. Por un lado, su actividad intrínseca ha aumentado a la par que se han hecho moléculas bastante resistentes a la hidrólisis; de esta forma, se requieren grandes concentraciones de betalactamasas para bloquear la actividad de estos antimicrobianos. Por otro lado, son moléculas que inducen muy débilmente la producción de betalactamasas no constitutivas, de modo que la hidrólisis de estos antimicrobianos se reduce a casos en los que la producción es constitutivamente muy alta, lo cual sucede en algunos casos no muy frecuentes.

Cefotaxima

Muy activa frente a enterobacterias y microorganismos grampositivos. Una de sus principales aplicaciones se da en el tratamiento de meningitis bacterianas, ya que presenta una gran actividad frente a los patógenos que normalmente causan este tipo de infecciones, y además presenta una buena penetración en el líquido cefalorraquídeo.

Ceftizoxima

Se trata de un derivado de la cefotaxima y, por tanto, muy similar a ésta.

Ceftriaxona

Su espectro antibacteriano es muy similar a las anteriores, si bien presenta una actividad intrínseca ligeramente mayor. La peculiaridad de esta molécula es el porcentaje de unión a proteínas, que llega al 90% de la dosis administrada. Su semivida es de 8 horas, con lo que la dosificación se puede plantear con una sola administración cada 24 horas.

Ceftazidima

Presenta una actividad muy baja frente a grampositivos y anaerobios, pero, sin embargo, es muy efectiva frente a bacterias gramnegativas, resultando la más activa frente a Pseudomonas y tambiés es eficaz frente a enterobacteriáceas. Alcanza unos niveles altos en el LCR y tejidos en general.

Cefditoren

Es una de las moléculas pertenecientes a esta generación más recientes. Su actividad es alta frente microorganismos grampositivos y gramnegativos, si bien no presenta una gran actividad frente a P. aeruginosa o B. fragilis. Numerosos estudios clínicos muestran su actividad, superando en muchos casos a otras cefalosporinas orales. Está indicada en los casos de infecciones de las vías respiratorias, piel y tejidos blandos causadas por cepas sensibles, y, en cualquier caso, la administración se debe llevar a cabo en pacientes adultos (a partir de los 12 años).

Con el desarrollo de las moléculas pertenecientes a la tercera generación, las cefalosporinas alcanzan el nivel de importancia que, sin duda, merecían. Su espectro ha aumentado notablemente, incluyendo P. aeruginosa y otros gérmenes gramnegativos, como Stenotrophomonas o Acinetobacter, patógenos nosocomiales que empiezan a cobrar una gran importancia en clínica debido a sus fenotipos de múltiple resistencia. Se sitúan como uno de los grupos de antibióticos de mayor uso, y muchas de ellas son tratamiento de elección en algunos casos.

Cefalosporinas de cuarta generación

Las cefalosporinas pertenecientes a esta generación son moléculas muy similares a algunas de las pertenecientes a la generación anterior, como la cefotaxima o la ceftriaxona.

Su espectro aumenta sensiblemente. Son más activas frente a microorganismos grampositivos y S. aureus resistentes a meticilina, y muestran una tímida actividad frente a enterococos. Su eficacia es similar a las cefalosporinas de tercera generación frente a gramnegativos productores de betalactamasas plasmídicas clásicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella), pero es superior frente a especies productoras de cefalosporinasas cromosómicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C. freundii), y frente a P. aeruginosa, siendo en este caso el referente ceftazidima.

La encrucijada actual

Uno de los principales problemas a los que se ha tenido que enfrentar el desarrollo de los antibióticos en general, y de las cefalosporinas en particular, ha sido la aparición de microorganismos resistentes. No obstante, hasta el momento las compañías farmacéuticas han podido sacar al mercado nuevos antimicrobianos capaces de solucionar este problema. Ahora bien, en la última década estamos observando cómo determinadas especies bacterianas están adquiriendo resistencia a antibióticos conocidos y están constituyendo un reto para los investigadores de la industria farmacéutica y de las universidades, quienes, junto con los poderes públicos, tendrían que poner en marcha los medios necesarios para mitigar y solucionar los problemas de resistencia antimicrobiana que plantean microorganismos como estafilococos meticilín-resistentes, enterococos resistentes a vancomicina, neumococos resistentes a penicilina y macrólidos, bacilos gramnegativos multirresistentes, etc.

Para algunos de ellos, como neumococo y algunos bacilos gramnegativos, la investigación y el desarrollo en el campo de las cefalosporinas ha creado algunas posibilidades terapéuticas con la comercialización de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, incluidas las que pueden ser administradas por vía oral. Entre las ventajas de la utilización de cefalosporinas de tercera generación orales se encuentran la reducción de los costes de administración, la instauración de tratamientos secuenciales con reducción de la estancia hospitalaria y, por tanto, del riesgo de infección nosocomial. Como consecuencia, se produce una reducción del coste sanitario, lo que en la actualidad, dada la escasez de recursos y la necesidad de administrarlos adecuadamente, es de capital importancia.

En otros casos casos, el mecanismo de resistencia de algunos microorganismos, ha puesto a prueba la capacidad de los microbiólogos para detectarlo. Es el caso de las betalactamasas de espectro extendido (BLEE), para las que se ha tenido que ajustar los puntos de corte del antibiograma para interpretar la sensibilidad de las enterobacterias y desarrollar métodos en el laboratorio (como los estudios de sinergismo con inhibidores de betalactamasas), con el fin de detectarlas. Hoy sabemos que las bacterias productoras de BLEE pueden parecer sensibles a cefalosporinas de tercera y cuarta generación, con los antiguos criterios de sensibilidad, cuando realmente son resistentes.

Todos los profesionales implicados en la atención médica tienen la obligación de seguir investigando, desarrollando e innovando en el campo de la antibioterapia para solucionar los nuevos problemas que surgen e impedir que infecciones comunes se vuelvan intratables. Los avances de la genómica y proteómica probablemente permitirán la identificación de dianas bacterianas que no estén presentes en los seres humanos. El camino emprendido hace sesenta años no se ha terminando, sino que se ha vuelto más pedregoso y difícil de recorrer. Después de tantos años de uso antimicrobiano, nos encontramos en una encrucijada en la que debemos tomar nuevo impulso para innovar en el campo de los antibióticos. No faltan artículos de expertos en los que se pone de manifiesto los motivos por los que las grandes compañías farmaceúticas no se sienten atraídas, en este momento, para fabricar nuevos antibióticos. Entre esos motivos tenemos:

–           Los tratamientos con antibióticos duran poco tiempo, al contrario de lo que sucede en otras patologías, como las hiperlipemias o la hipertensión arterial, lo que genera un beneficio menor

–           Los costes de desarrollo de un antibiótico se han incrementado debido a unos requerimientos más estrictos antes de su comercialización. Se necesitan 600 millones de euros y entre 6 y 10 años para desarrollar un nuevo antibiótico

– Las patentes se acaban relativamente pronto, una vez que el antibiótico se ha comercializado

–           Los antibióticos más nuevos quedan reservados para pacientes o situaciones especiales.

–           Las resistencias bacterianas aparecen rápidamente, lo que hace que algunos productos se queden obsoletos con inesperada rapidez

–           En los ensayos clínicos hay que demostrar que las infecciones están producidas por las bacterias objeto de estudio y deben descartarse las infecciones virales, lo que encarece el desa-rrollo. Sin embargo, este aspecto abre campos para la investigación en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas, lo que al final redundará en un mejor uso de los antibióticos

Estos aspectos hacen que las grandes compañías estén perdiendo el interés en el desarrollo de nuevos antibióticos, y hay cada vez más evidencia de que esta labor está recayendo, en el momento actual, sobre compañías farmacéuticas más pequeñas.

Evolución histórica y principales contribuciones de GSK al desarrollo de antibióticos betalactámicos

1928:   Descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming

1940:   Se inicia el desarrollo de la penicilina

1943:   Se crean los Laboratorios Beecham, con Fleming a la cabeza de un importante grupo de científicos

1944:               Más del 80% de las dosis de penicilina producidas en Gran Bretaña por el ejército aliado habían sido producidas por Glaxo

1957:   Identificación y aislamiento del núcleo de la penicilina (6-APA)

1960:   Síntesis de la primera penicilina semisintética (meticilina)

Apoyo a la NRDC para la síntesis del 7-ACA

1961:   Introducción de la ampicilina

1964:   Nayler y Smith registran amoxicilina, pero no se comercializa hasta 1972

Beecham: Proyecto BRL. Investigación de inhibidores de betalactamasas.

Glaxo introduce en clínica cefaloridina

1969:   Comercialización de cefalexina

1973:   Glaxo: Obtención de la primera metoxiimina: cefuroxima

C. Brown aisló el ácido clavulánico de Streptomyces clavuligerus, pero no se registró hasta 1975

1978:   Beecham: Descubrimiento de ácido clavulánico

Glaxo: introdujo en clínica la cefuroxima

1981:   Se comercializa en Inglaterra la amoxicilina/ácido clavulánico

1982:   R. Sykes, que sería presidente de Glaxo durante los años noventa, desarrolla las monobactamas

1983:   Glaxo desarrolla ceftazidima

1989:   SmithKline French y Grupo Beecham anuncian su decisión de fusionarse para formar SmithKline Beecham

A. 90: Aumento de la resistencia de neumococos (Pallarés y cols. 1995), presentación  de amoxicilina/ácido clavulánico 875/125, nuevos criterios NCCLS

1995:   Se produce la fusión de Glaxo y Welcome

2000:   Fusión de los aboratorios británicos Glaxo Wellcome y SmithKline Beecham:

Glaxo SmithKline (GSK)

2004:   Presentación de amoxicilina/ácido clavulánico de liberación sostenida (Augmentine SR)

Soluciones imaginativas para los problemas actuales

Desde su introducción en los años 40, los antimicrobianos betalactámicos han estado siempre en la vanguardia de la terapéutica antiinfecciosa. Dentro de ellos, las cefalosporinas se han venido configurando como el grupo con una mayor diversidad de aplicaciones terapéuticas, como consecuencia de la gran plasticidad de su estructura, su amplio espectro, buena actividad intrínseca y excelente tolerancia.

Una vez en uso las primeras cefalosporinas de tercera generación, se empezó a plantear la conveniencia de disponer de moléculas de características similares, pero de administración oral, que permitieran cambiar cuanto antes de la terapia parenteral a la terapia oral y facilitaran usos de gestión clínica como la terapia secuencial, con una importante repercusión potencial en los tiempos de hospitalización de los pacientes. Las cefalosporinas también se adaptaron a esta circunstancia. Las décadas de los ochenta y noventa vieron el desarrollo y comercialización de diversas cefalosporinas de tercera generación orales, a través de dos mecanismos fundamentales: la introducción en posición 2 de radicales que permitían directamente la absorción oral, como el el caso de cefixima, o la elaboración de profármacos que se hidrolizaban en el tubo digestivo liberando el fármaco activo, como cefpodoximapivoxilo.

La evolución de la patología infecciosa hacia una mayor relevancia por gérmenes grampositivos, condujo al desarrollo de cefalosporinas con gran capacidad de penetración celular que, sin perder actividad frente a gramnegativos en comparación con las de tercera generación, mejoraban su comportamiento frente a grampositivos. Nació así la cuarta generación, con cefepima y cefpiroma como principales representantes.

Se plantean en este momento diversos problemas terapéuticos a los que nuevos fármacos tendrán que ir dando respuesta, y las cefalosporinas estarán, con toda seguridad, en la primera línea de esta respuesta.

Problemas y soluciones actuales

En el momento actual, las betalactamasas de espectro extendido (BLEE) constituyen probablemente el principal riesgo potencial para las cefalosporinas de tercera generación. La alternativa actualmente más aceptada es el uso de fármacos pertenecientes a otros grupos terapéuticos, o de betalactámicos no afectados por este tipo de betalactamasas, como carbapenemas. No obstante, el aumento en la utilización de este tipo de antibióticos que dicha estrategia puede significar implica un peligro evidente de cara a la difusión de cepas productoras de carbapenemasas. Por ello, otra de las estrategias que se han planteado es el uso de combinaciones de cefalosporinas de tercera o cuarta generación con inhibidores de betalactamasas. Existen diversos estudios que prueban la actividad de ceftazidima, cefepima y cefpiroma, en combinación con sulbactam, frente a cepas productoras de BLEEs; esta combinación sería una posible terapia alternativa al uso de carbapenemas.

Otros autores sugieren, en estas circunstancias, el uso de diversas terapias combinadas fluoroquinolona-betalactámico, entre ellas la combinación levofloxacino-ceftazidima, que mostrarían un efecto sinérgico y reducirían además la emergencia y difusión de resistencias.

Nuevos avances

No obstante, en relación con la resistencia mediada por hidrólisis de cefalosporinas, uno de los campos en que se están llevando a cabo avances interesantes es el desarrollo de nuevos inhibidores de betalactamasas con actividad mejorada tanto frente a BLEEs como a cefalosporinasas tipo Amp-C e incluso carbapenemasas. Así, estructuras penémicas con sustituyentes heterocíclicos en posición, 6 a través de un enlace metilidén, se comportan como eficaces inhibidores tanto TEM clásicas como de BLEEs, AmpC y metaloenzimas, permitiendo a los betalactámicos recuperar buena parte de su actividad frente a cepas productoras de estas enzimas. Algunas de las estructuras probadas se muestran hasta 200 veces más activas que tazobactam frente a TEM-1, muestran una excelente actividad frente a carbapenemasas de clase A (no metaloenzimas), como Imi-1, y muestran una prometedora actividad frente a Amp-C y metaloenzimas (CcrA), frente a los que llegan a ser hasta 30.000-40.000 más activos como inhibidores que tazobactam. Se trata de una estrategia que, de llegar a buen término, puede permitir el desarrollo de moléculas o combinaciones activas tanto frente a microorganismos productores de BLEEs como de AmpC plasmídicas, así como frente a los gramnegativos que habían venido causando clásicamente los mayores problemas nosocomiales, como son los géneros habitualmente productores de AmpC cromosómicas (Citrobacter, Enterobacter, Serratia, etc.).

La problemática de SARM

Otro de los problemas terapéuticos más trascendentes en el momento actual es el de la creciente resistencia en grampositivos. Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) lleva ya años constituyendo un problema nosocomial grave, y comienza a extenderse también al ámbito comunitario. Al ya de por sí importante problema de la resistencia a meticilina, se ha sumado desde hace unos años el peligro potencial de los S. aureus intermedios a glicopéptidos (GISA). A ello hay que añadir la resistencia a penicilina en neumococos, la creciente resistencia a fluoroquinolonas también en neumococos, o la resistencia a glicopéptidos en enterococos. La estrategia principal en este terreno ha venido siendo el uso de glicopéptidos, el desarrollo de glicopéptidos con mayor actividad, como daptomicina, y el desarrollo de fármacos con alta actividad específica frente a grampositivos, como las oxazolidinonas o las sinergistinas.

Sin embargo, las cefalosporinas también pueden jugar un papel en este terreno. La cefalosporina ideal frente a este SARM debería aunar dos características: una alta afinidad por la PBP2’ específica de SARM, y una alta resistencia a la hidrólisis por la betalactamasas estafilocócica clásica. En este aspecto, se están consiguiendo desarrollar cefalosporinas con estas características, que, en general muestran además, una buena actividad frente a otros grampositivos, y una actividad bastante bien conservada frente a gramnegativos. En general, se trata de cefalosporinas con estructuras en posición 7, próximas a la de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, con radicales aminotiodiazol y radicales derivados del metoxi-imino de éstas, y estructuras cíclicas cargadas positivamente en posición 3.

TAK-599 es un profármaco oral de T-91825, una cefalosporina con alta afinidad por las PBP2’ y actividad frente a SARM similar a la de vancomicina, teicoplanina o linezolid, que además se mantiene frente a GISA y frente a cepas con sensibilidad reducida a sinergistina. Se trata de una 7-aminotiodiazol-etoxiimino cefalosporina con un radical bicíclico tiazol-metil piridinio en posición 3, voluminoso y cargado positivamente, que le confiere una estructura zwitter similar a la de las cefalosporinas de cuarta generación. Esta cefalosporina muestra además una actividad bactericida mayor que linezolid y vancomicina, y una mayor eficacia en el tratamiento de infecciones respiratorias por SARM en ratones.

CB-181963 es otra molécula que podría cumplir estas premisas. Se trata en este caso de una 7-aminotiodiazol-fluorometil-oxiimino-cefalosporina, también dotada de un radical cíclico cargado positivamente en posición 3, que muestra una actividad similar a vancomicina y a linezolid frente a S. aureus sensible a meticilina, SARM y Staphylococcus no aureus con sensibilidad intermedia a glicopéptidos, que se mantiene en términos similares en S. aureus resistente a vancomicina. Es una molécula que muestra una alta afinidad por la PBP2’, y no genera con facilidad mutantes resistentes. Asímismo tiene una excelente actividad frente a otros grampositivos, como neumococos resistentes a penicilina y neumococos multirresistentes, y una actividad frente a gramnegativos similar a la de cefalosporinas de tercera generación. Sus mayores lagunas serían su actividad mediocre frente a enterococos, incluyendo cepas resistentes a vancomicina, y frente a P. aeruginosa.

Otras cefalosporinas estructuralmente semejantes, como LB 11058, una 7-amino-cloro-tiazol oxiimino cefalosporina, o ceftobiprol (BAL 9141), también una 7-amino-tia-diazol oxiimino cefalosporina, ambas con sustituyentes cíclicos con carga positiva en posición 3, muestran también una alta afinidad por la PBP2’, y en general una buena actividad tanto frente a SARM como frente a otros grampositivos. Ceftobiprol ha sido además estudiado, en combinación con una alquenil sulfona del ácido penicilánico inhibidora de betalactamasas (BAL 0010078-01), frente a cepas de Escherichia coli portadoras de BLEEs del tipo SHV, con excelentes resultados, ya que ninguna cepa superó una CIM de 0,5 mg/l.

Otras posibilidades

Una nueva estrategia de desarrollo de antimicrobianos, previamente usada también con otros fármacos como antitumorales, y en la que las cefalosporinas tienen también un papel destacado, es la denominada Enzyme-Catalized Therapeutic Activation (ECTA). Aquí, lo que se pretende convertir la resistencia a un antimicrobiano en una ventaja terapéutica. Mediante esta estrategia, se diseñan los sustratos enzimáticos para que se conviertan en productos tóxicos al actuar el enzima sobre él. En el caso de NB 2001 y NB 2030, dos conjugados cefalosporina-triclosán, se trata de dos compuestos cuya parte cefalosporánica es muy sensible a betalactamasass, y liberan triclosán al ser la cefalosporina hidrolizada por éstas.

Una nueva posibilidad interesante que se ha planteado es la utilidad de las cefalosporinas, o moléculas derivadas de las mismas, no estrictamente como antimicrobianos, sino como inhibidores de procesos enzimáticos que intervienen de manera decisiva en la patogenia de algunos cuadros infecciosos. Así, se sabe que la destrucción de la elastina por las elastasas leucocitarias, en el curso de las sucesivas reagudizaciones de las EPOC, tiene un papel esencial en la evolución de ésta hacia cuadros de enfisema pulmonar. Pues bien, se han descrito derivados cefalosporínicos, en concreto las 7-alquiliden- y 7-viniliden-cefalosporinas, con una buena actividad como inhibidores irreversibles de esta enzima, que podrían por tanto tener utilidad en un futuro en el control de la evolución de la EPOC.

Todas estas líneas de investigación aportan posibilidades futuras a problemas terapéuticos actualmente importantes. Tras haber sido uno de los grupos de fármacos que más soluciones han aportado al tratamiento de las enfermedades infecciosas, todo indica que las cefalosporinas se mantendrán en el futuro en la vanguardia de la terapéutica antiinfecciosa, con soluciones novedosas e imaginativas a los nuevos problemas que puedan plantearse.

El uso racional de las cefalosporinas

Pero las soluciones mejores no están, muchas veces, en lo porvenir, sino en la utilización correcta y precisa de lo ya disponible. En este sentido, cobra un significado rotundo el uso racional de los antibióticos, en general, y de las cefalosporinas, en particular. La prescripción correcta y el uso adecuado de antimicrobianos seguramente representa la herramienta tecnológica de mejor relación coste/efectividad de toda la asistencia sanitaria en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, al incrementar el número de vidas salvadas, evitar complicaciones y tratamientos adicionales, reducir el número de ingresos o acortar la estancia hospitalaria, disminuir el absentismo laboral y escolar y proporcionar un mayor bienestar al paciente. Sin embargo, también está claro que si se utilizan inadecuadamente, los antibióticos pueden comportar fracasos terapéuticos y/o efectos secundarios cuyas consecuencias y costes son importantes, al tiempo que pueden influir decisivamente en el desarrollo de resistencias bacterianas.

El uso racional de los antimicrobianos supone aplicar con prudencia y acierto la terapéutica antibiótica con el fin de obtener el resultado más beneficioso desde el punto de vista clínico y más eficiente desde el punto de vista farmacoeconómico. Ello impica que:

• Se prescriba el antibiótico adecuado, de acuerdo con un diagnóstico correcto
• Se dispense bajo las condiciones debidas, con la correspondiente receta médica
• Se tome a las dosis indicadas, en los intervalos y durante el tiempo prescritos
• Se utilice con el menor coste para el usuario y la comunidad

En definitiva, el uso racional supone reforzar los principios terapéuticos, pues no en balde la palabra terapéutica significa al mismo tiempo “curar” y “cuidar”.

Por tanto, el uso racional de los antimicrobianos exige, en primer lugar, plantear el empleo de los antimicrobianos en términos de calidad de tratamiento, para lo cual habrán de establecerse los llamados “criterios de calidad” y, en segundo lugar, requiere volver a definir los antimicrobianos no sólo en virtud del principio activo que contiene la especialidad farmacéutica correspondiente sino también en términos de información.

La calidad de tratamiento surge como consecuencia de varios hechos fundamentales ocurridos en las últimas décadas. Por una parte, la irrupción de la calidad de vida y de la economía en el campo de salud y, por tanto, en la terapéutica; por otra, del surgimiento de la «medicina basada en la evidencia» como herramienta  de toma de decisiones por parte del médico junto a la  propia experiencia personal. Finalmente, en el caso de los tratamientos antimicrobianos, la necesidad imperiosa de atajar el incremento de las resistencias bacterianas.

Referida al área de los antimicrobianos, la calidad de tratamiento puede ser definida como el conjunto de cualidades que la terapéutica debe poseer para que, siendo establecida por el médico a partir del diagnóstico correcto, prevenga o cure una enfermedad infecciosa con la mayor eficiencia posible. Este conjunto de cualidades puede ser agrupado en torno a tres aspectos básicos: el descriptivo, el evaluativo y el normativo.

En el aspecto descriptivo, lo primero que diferencia un tratamiento de calidad es que haya demostrado su eficacia y seguridad en las condiciones de ensayo clínico. Por lo tanto, en una primera aproximación, calidad de tratamiento sería sinónimo de eficacia y seguridad, las cualidades por excelencia. Sin embargo, los ensayos clínicos previos y la autorización de comercialización son requisitos imprescindibles, pero no suficientes, para asegurar un uso “racional” y un resultado óptimo.

La población que utilizará el fármaco tras su comercialización difiere sustancialmente de la incluida en los estudios clínicos en cuanto a diversidad, morbilidad, gravedad del proceso, edad, existencia de tratamientos concomitantes y motivación. Además, la información, supervisión y monitorización suelen ser sustancialmente inferiores en los tratamientos realizados en la práctica clínica diaria que en los llevados a cabo en las condiciones de ensayo clínico. Por tanto, no basta con que los antibióticos hayan demostrado  su eficacia y seguridad en los estudios clínicos, sino que también tienen que resultar efectivos en la práctica diaria.

Aparte de la efectividad y seguridad, a la  hora de plantear los tratamientos en términos de calidad, se habrá de tener en cuenta tanto la facultad del medicamento para lograr su efecto determinado –que en el caso de los antibióticos no es solamente la remisión de la sintomatología, sino la curación clínica y bacteriológica– como el carácter de lo que produce el efecto deseado: no es lo mismo utilizar un antibiótico bactericida que uno bacteriostático, y unos mecanismos de acción son preferibles a otros.

Asimismo, es necesario considerar los parámetros de sensibilidad bacteriana, la capacidad de alcanzar concentraciones suficientes en el lugar de la infección (determinada por los parámetros farmacocinéticos) y el potencial intrínseco de provocar resistencia bacteriana, que es diferente para los distintos  fármacos.

Finalmente, el valor terapéutico y la relevancia clínica de un tratamiento debe demostrarse mediante evidencias científicas, no por extrapolación de datos obtenidos con fármacos similares, aunque algunas propiedades resulten comunes. Si hay diferentes niveles de calidad deberán establecerse criterios para su evaluación, es decir, habrá que tener en cuenta el carácter evaluativo de los tratamientos, ya que, junto a su significado de remedio, la terapéutica tiene también el sentido de meditación y medida y deberán considerarse tanto los factores que afectan positivamente a la calidad –comodidad posológica, forma farmacéutica, facilidad de administración, caracteres organolépticos agradables, buena tolerancia, aspectos subjetivos del paciente, efecto placebo, buen cumplimiento terapéutico, etc.– como los que la afectan negativamente, complejidad de administración, efectos colaterales y secundarios adversos, interacciones medicamentosas, incumplimiento terapéutico, etc.

En nuestra opinión, deben considerarse dos tipos de criterios evaluativos en el tratamiento antimicrobiano: los criterios clínicos, determinados básicamente por la efectividad y por la relación beneficio/riesgo (criterio mucho más amplio que los de eficacia y seguridad), y los criterios farmacoeconómicos, que se fundamentan en la determinación de la eficiencia, es decir, la relación entre resultados obtenidos (beneficios o consecuencias) y los recursos utilizados (costes).

En el caso de los antibióticos, la evaluación económica se suele realizar mediante el análisis de la relación coste/efectividad (ACE), en que el coste se mide siempre en unidades monetarias y la efectividad en términos de curaciones clínicas y/o bacteriológicas, reducción de mortalidad, años de vida ganados, prevención de infecciones o reinfecciones tras un determinado tratamiento, días de hospitalización evitados, etc. Una variante del ACE es el análisis de minimización de costes (AMC), utilizando cuando se parte de la premisa que los resultados de dos o más alternativas terapéuticas son similares (p. ej., especialidades farmacéuticas con el mismo principio activo).

Pero el tratamiento no es un hecho simplemente técnico, sino que también es un hecho moral y, al mismo tiempo, un «experimento». Por eso, debe tener un criterio normativo que plantee la actualización terapéutica en términos  de conseguir:

• La maximización de beneficios clínicos  (carácter terapéutico)
• La minimización de riesgos (carácter experimentales)
• La optimización del beneficio/riesgo y coste/efectividad (carácter prescriptivo)
• La consideración permanente del derecho individual frente al derecho social (carácter jurídico)

El criterio de justicia ha de considerar las preferencias del paciente, pero teniendo en cuenta que el principio de la «soberanía del consumidor» no es aplicable al terreno de la salud y lo que es bueno para un individuo o un grupo puede ser malo para el conjunto de la sociedad. Por otro lado, no hay  que olvidar  que los antimicrobianos deben de ser prescritos por los médicos, que utilizan recursos «ajenos» para proporcionar beneficios a «terceros», afectando estas decisiones a la colectividad.

Como se puede ver, la calidad de tratamiento es algo más complejo que el establecimiento de unos indicadores de la calidad de prescripción, definidos de forma cuantitativa o cualitativa. Si se quiere intervenir con criterios económicos y no simplemente economicistas –es decir, aquellos que actúan sobre los recursos sin tener en cuenta los beneficios o consecuencias– deberá profundizarse en la calidad del tratamiento, que considera criterios de coste y de resultados económicos, pero  también las pruebas de la evidencia científica y la experiencia personal en relación a la efectividad terapéutica, los beneficios y riesgos clínicos, dotando de un contenido humano la toma de decisiones.

Debido a su buena relación beneficio/riesgo y coste/efectividad, las cefalosporinas constituyen actualmente una de las familias antibióticas que ofrecen una mejor calidad de tratamiento cuando se utilizan con criterios de uso racional.

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